Farmakologicky řízené dávkování fluoropyrimidinů u pacientů s rakovinou (FLOXTOX2)
31. ledna 2016 aktualizováno: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen
Farmakogenetika a terapeutické monitorování léčiv pro optimalizaci léčby fluoropyrimidiny u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem
Mezi nejčastěji používaná protinádorová léčiva patří fluoropyrimidiny 5-fluorouracil (5FU) a kapecitabin (Cp).
Přesto existuje mnoho sporů o správném dávkování a skutečnosti, že u menšiny pacientů dochází po léčbě k těžké, někdy dokonce smrtelné toxicitě.
Jedním z důležitých faktorů predisponujících pacienty k těžké toxicitě je nedostatek 5FU-katabolického enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
Naše skupina identifikovala 4 rizikové alely DPD u více než 300 švýcarských pacientů s rakovinou, což vedlo k 8krát zvýšenému riziku výskytu závažné toxicity 5FU nebo Cp.
U pacientů, kteří dostávají 5FU jako kontinuální infuzi, se hromadí údaje, že udržování AUC 5FU mezi 20-30 mg*h/l je výhodné z hlediska toxicity a aktivity léčby.
V této studii pacienti nesoucí alespoň 1/4 rizikových alel DPD obdrží 50% snížení dávky buď 5FU nebo Cp, s potenciálem pozdějšího zvýšení dávky při absenci závažné toxicity.
Navíc pacienti dostávající i.v.
5FU podstoupí terapeutické monitorování léčiva na konci 2denní kontinuální infuze s následnými úpravami dávky tak, aby cílová AUC 5FU byla 20-30 mg*h/l.
Primárním cílem studie je snížit výskyt závažné toxicity související s léčbou z 13 % (u historických kontrol) na 5 % u pacientů ve studii.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
37
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Bern, Švýcarsko, 3010
- Inselspital
-
St.Gallen, Švýcarsko, 9007
- Cantonal Hospital
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Cytologicky nebo histologicky prokázaná diagnóza kolorektálního karcinomu, metastatického nebo inoperabilního pokročilého onemocnění, které nelze kurativní terapií
- Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze (mimo ozařované oblasti), kterou lze změřit alespoň v jednom rozměru jako ≥ 10 mm (≥ 15 mm v případě lymfatických uzlin) podle RECIST v1.1
- Nádor buď divokého typu KRAS nebo mutovaný KRAS
- Indikace k terapeutickému použití kontinuálního intravenózního 5FU po dobu 48 hodin (režim "deGramont") nebo perorálního Cp, buď samostatně nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky (včetně monoklonálních protilátek nebo jiných molekulárně cílených léků)
- Mezi vhodné léčebné režimy patří: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, modifikovaný FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU nebo Cp monochemoterapie (režim „deGramont“), XELOX, XELIRI, monochemoterapie Capecitabine
- Všechny režimy lze kombinovat s anti-VEGF nebo anti-EGFR cílenou léčbou, jako je bevacizumab nebo cetuximab
- Pacienti dostávají systémovou léčbu první linie (předchozí adjuvantní chemoterapie je povolena, předchozí rektální radiochemoterapie je povolena, pokud je dokončena >/= 1 měsíc před registrací do studie)
- Písemný informovaný souhlas před registrací ke zkoušce
- Pacient je ochoten podstoupit farmakogenetické a farmakokinetické odběry a analýzu
- Stav výkonnosti WHO 0 nebo 1
- Pacienti ženy nebo muži starší 18 let
- Přiměřená funkce orgánů (ANC, PLT, bilirubin 2xULN, clearance kreatininu)
Kritéria vyloučení:
- Známá přecitlivělost na zkoušený lék nebo kteroukoli sloučeninu tohoto léku
- Těhotné nebo kojící ženy
- Pacienti s cerebrálními a/nebo leptomeningeálními metastázami jsou způsobilí, pokud není potřeba léčba steroidy
- Riziko rychlého zhoršení v důsledku nádorových symptomů nebo nádorových komplikací
- Závažné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (např. AKS, srdeční selhání NYHA III nebo IV, klinicky relevantní myopatie, anamnéza infarktu myokardu během posledních 12 měsíců, významné arytmie)
- Současné užívání reverzibilních nebo ireverzibilních DPD-inhibitorů, včetně brivudinu, sorivudinu, eniluracilu 5-chlor-2,4-dihydroxypyridinu nebo s látkami interferujícími s imunoanalýzou, včetně theofylinu a theobrominu.
- Současné závažné nekontrolované onemocnění (posouzené zkoušejícím), které by mohlo zhoršit schopnost pacienta účastnit se studie
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu
DPYD-genotyp a TDM-řízené dávkování 5FU/kapecitabinu
|
Multiplexní amplifikace každého vzorku se provádí v samostatné jamce 24jamkové destičky za použití platformy Mastercycler.
Template a Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornie) jsou přidány do amplifikační směsi specifické pro analyt (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Kalifornie).
Po amplifikaci je destička přenesena do analyzátoru Infinity (AutoGenomics Inc.), následuje extenze primeru a hybridizace detekčních primerů na jednotlivé oligonukleotidy seskupené na Bio-FilmChip.
Po hybridizaci jsou čipy BioFilmChips omyty a naskenovány v modulu optiky Infiniti.
Test Autogenomics DPYD se používá k detekci přítomnosti čtyř rizikových alel (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G a c.2846A>T).
Opakovaný odběr PK plazmy se provádí u všech pacientů užívajících 5FU.
Krev se odebírá z venepunkce do jedné 5ml heparinové zkumavky a do jedné 3ml EDTA zkumavky pro analýzu plazmatických koncentrací 5FU v ustáleném stavu v každém (2týdenním) léčebném cyklu.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nebyla odebrána krev PK z místa infuze léku.
Pro 5FU se odběr vzorků PK provede dvě hodiny před vypočítaným koncem pumpy 5FU v den 3 každého léčebného cyklu.
Kvantitativní expozice 5FU vyjádřená jako plocha pod křivkou koncentrace-čas v mg•h/l se vypočítá z naměřených plazmatických koncentrací 5FU v ustáleném stavu a trvání infuze 5FU.
U všech pacientů jsou dávky 5FU pro druhé a následující podání upraveny tak, aby cílová hodnota AUC 5FU byla mezi 20 a 30 mg•h/l
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Předdefinovaná toxicita související s fluoropyrimidinem (index).
Časové okno: Po 6 týdnech léčby na bázi fluoropyrimidinu
|
Indexová toxicita je definována takto:
|
Po 6 týdnech léčby na bázi fluoropyrimidinu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace 5-fluorouracilu
Časové okno: v 8 týdnech
|
AUC 5FU odvozené z plazmatických koncentrací 5FU v ustáleném stavu, odebrané 2 hodiny před plánovaným koncem kontinuální infuze léčiva.
Cílová AUC 5FU je definována jako v rozmezí 20-30 mg•h/l
|
v 8 týdnech
|
|
Endogenní poměr dihydrouracil/uracil v plazmě
Časové okno: na začátku každého léčebného cyklu
|
Endogenní poměr UH2 k U, jak byl analyzován v době odběru PK vzorků 5FU nebo Cp a opakován pro každý léčebný cyklus.
|
na začátku každého léčebného cyklu
|
|
Objektivní odpověď na léčbu (nejlepší odpověď) podle RECIST v.1.1
Časové okno: konec léčby první linie
|
U všech pacientů je hodnocena objektivní léčebná odpověď podle kritérií RECIST v1.1
|
konec léčby první linie
|
|
Přežití bez progrese
Časové okno: době progrese onemocnění nebo smrti
|
Definováno jako časový interval mezi zahájením studijní léčby a progresí onemocnění nebo úmrtím, ať už nastane dříve.
|
době progrese onemocnění nebo smrti
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. října 2012
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
1. listopadu 2015
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
1. listopadu 2015
Termíny zápisu do studia
První předloženo
11. července 2012
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
12. července 2012
První zveřejněno (ODHAD)
16. července 2012
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
2. února 2016
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
31. ledna 2016
Naposledy ověřeno
1. ledna 2016
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Onemocnění tlustého střeva
- Střevní nemoci
- Střevní novotvary
- Rektální onemocnění
- Kolorektální novotvary
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Fluorouracil
- Kapecitabin
Další identifikační čísla studie
- SG 343/12
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .