Dosagem farmacológica de fluoropirimidinas em pacientes com câncer (FLOXTOX2)
31 de janeiro de 2016 atualizado por: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen
Farmacogenética e Monitoramento de Medicamentos Terapêuticos para Otimização do Tratamento com Fluoropirimidina em Pacientes com Câncer Colorretal Avançado
As fluoropirimidinas 5-fluorouracil (5FU) e capecitabina (Cp) estão entre as drogas anticancerígenas mais utilizadas.
Ainda assim, há muita controvérsia sobre a dosagem correta e o fato de que uma minoria de pacientes apresenta toxicidade grave, às vezes até letal, após o tratamento.
Um fator importante que predispõe os pacientes à toxicidade grave é a deficiência na enzima catabólica 5FU di-hidropirimidina desidrogenase (DPD).
Nosso grupo identificou 4 alelos de risco DPD em mais de 300 pacientes suíços com câncer, que resultaram em um risco 8 vezes maior de sofrer toxicidade grave de 5FU ou Cp.
Em pacientes recebendo 5FU como uma infusão contínua, há dados acumulados de que manter a AUC de 5FU entre 20-30 mg*h/L é benéfico em termos de toxicidade e atividade do tratamento.
Neste estudo, os pacientes portadores de pelo menos 1/4 dos alelos de risco DPD receberão uma redução de dose de 50% de 5FU ou Cp, com o potencial de aumentos de dose posteriores na ausência de toxicidade grave.
Adicionalmente, os pacientes que recebem injeções i.v.
O 5FU passará por monitoramento terapêutico do fármaco ao final da infusão contínua de 2 dias, com subsequentes adaptações de dose para atingir uma AUC de 5FU de 20-30 mg*h/L.
O principal objetivo do estudo é reduzir a incidência de toxicidade grave relacionada ao tratamento de 13% (em controles históricos) para 5% nos pacientes do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
37
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Bern, Suíça, 3010
- Inselspital
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St.Gallen, Suíça, 9007
- Cantonal Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico citológico ou histológico comprovado de câncer colorretal, doença avançada metastática ou inoperável, não passível de terapia curativa
- Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão (fora das áreas irradiadas) que pode ser medida em pelo menos uma dimensão como ≥ 10 mm (≥ 15 mm no caso de linfonodos) de acordo com RECIST v1.1
- Tumor KRAS de tipo selvagem ou KRAS mutante
- Indicação para uso terapêutico de 5FU intravenoso contínuo por 48 horas (regime "deGramont") ou Cp oral, isoladamente ou em combinação com outras drogas anticancerígenas (incluindo anticorpos monoclonais ou outras drogas molecularmente direcionadas)
- Os regimes de tratamento elegíveis incluem: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, FOLFOX 6 modificado, FOLFOX 7), FOLFIRI, monoquimioterapia 5FU ou Cp (regime "deGramont"), XELOX, XELIRI, monoquimioterapia com capecitabina
- Todos os regimes podem ser combinados com tratamento direcionado anti-VEGF ou anti-EGFR, como bevacizumabe ou cetuximabe
- Os pacientes recebem tratamento sistêmico de primeira linha (quimioterapia adjuvante anterior é permitida, radioquimioterapia retal anterior é permitida se concluída >/= 1 mês antes do registro no estudo)
- Consentimento informado por escrito antes do registro no estudo
- O paciente está disposto a passar por amostragem e análise farmacogenética e farmacocinética
- Status de desempenho da OMS 0 ou 1
- Pacientes do sexo feminino ou masculino > 18 anos de idade
- Função orgânica adequada (ANC, PLT, bilirrubina 2xULN, depuração de creatinina)
Critério de exclusão:
- Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou a qualquer composto do medicamento
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Pacientes com metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas são elegíveis, a menos que haja necessidade de tratamento com esteróides
- Risco de deterioração rápida devido a sintomas tumorais ou complicações tumorais
- Doença cardiovascular grave ou descontrolada (por ex. SCA, insuficiência cardíaca NYHA III ou IV, miopatia clinicamente relevante, história de infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, arritmias significativas)
- Uso concomitante de inibidores DPD reversíveis ou irreversíveis, incluindo brivudina, sorivudina, eniluracil 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina ou com substâncias que interferem no imunoensaio, incluindo teofilina e teobromina.
- Doença médica grave descontrolada concomitante (julgada pelo investigador) que pode prejudicar a capacidade do paciente de participar do estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: quimioterapia à base de fluoropirimidina
Genótipo DPYD e dosagem orientada por TDM de 5FU/Capecitabina
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A amplificação multiplex de cada amostra é realizada em um poço individual de uma placa de 24 poços usando uma plataforma Mastercycler.
O modelo e a polimerase Platinum Taq (Life Technologies, Carlsbad, Califórnia) são adicionados a uma mistura de amplificação específica do analito (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Califórnia).
Após a amplificação, a placa é transferida para o analisador Infinity (AutoGenomics Inc.), seguida pela extensão do iniciador e hibridização dos iniciadores de detecção para oligonucleotídeos individuais dispostos no Bio-FilmChip.
Após a hibridização, os BioFilmChips são lavados e escaneados no módulo óptico Infiniti.
O ensaio Autogenomics DPYD é usado para detectar a presença dos quatro alelos de risco (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G e c.2846A>T).
A amostragem repetida de plasma PK é feita em todos os pacientes que recebem 5FU.
O sangue é retirado da punção venosa para um tubo de 5 ml de heparina e para um tubo de 3 ml de EDTA para a análise das concentrações plasmáticas de estado estacionário de 5FU em cada ciclo de tratamento (2 semanas).
Atenção especial deve ser dada para não retirar sangue PK do local de infusão da droga.
Para 5FU, a amostragem de PK é feita duas horas antes do final calculado da bomba de 5FU no dia 3 de cada ciclo de tratamento.
A exposição quantitativa de 5FU expressa como a área sob a curva de concentração-tempo em mg•h/L é calculada a partir das concentrações plasmáticas medidas de estado estacionário de 5FU e a duração da infusão de 5FU.
Em todos os pacientes, as doses de 5FU para a segunda administração e subsequentes são ajustadas para atingir uma AUC de 5FU entre 20 e 30 mg•h/L
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade predefinida relacionada à fluoropirimidina (índice)
Prazo: Após 6 semanas de tratamento à base de fluoropirimidina
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O índice de toxicidade é definido da seguinte forma:
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Após 6 semanas de tratamento à base de fluoropirimidina
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática de 5-fluorouracil
Prazo: com 8 semanas
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AUC de 5FU derivada das concentrações plasmáticas de estado estacionário de 5FU, tomadas 2 horas antes do final planejado da infusão contínua do medicamento.
A AUC alvo de 5FU é definida como dentro do intervalo de 20-30 mg•h/L
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com 8 semanas
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Proporção endógena de diidrouracil/uracil no plasma
Prazo: no início de cada ciclo de tratamento
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Proporção endógena de UH2 para U conforme analisada no momento da amostragem PK de 5FU ou Cp e repetida para cada ciclo de tratamento.
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no início de cada ciclo de tratamento
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Resposta objetiva ao tratamento (melhor resposta) de acordo com RECIST v.1.1
Prazo: fim do tratamento de primeira linha
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A resposta objetiva ao tratamento de acordo com os critérios RECIST v1.1 é avaliada em todos os pacientes
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fim do tratamento de primeira linha
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Sobrevida livre de progressão
Prazo: tempo de progressão da doença ou morte
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Definido como o intervalo de tempo entre o início do tratamento do estudo e a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro.
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tempo de progressão da doença ou morte
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de outubro de 2012
Conclusão Primária (REAL)
1 de novembro de 2015
Conclusão do estudo (REAL)
1 de novembro de 2015
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
11 de julho de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de julho de 2012
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
16 de julho de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
2 de fevereiro de 2016
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
31 de janeiro de 2016
Última verificação
1 de janeiro de 2016
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Doenças do cólon
- Doenças Intestinais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Neoplasias Colorretais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Fluorouracil
- Capecitabina
Outros números de identificação do estudo
- SG 343/12
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