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Dosaggio guidato dalla farmacologia delle fluoropirimidine nei pazienti oncologici (FLOXTOX2)

31 gennaio 2016 aggiornato da: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmacogenetica e monitoraggio terapeutico dei farmaci per l'ottimizzazione del trattamento con fluoropirimidina nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato

Le fluoropirimidine 5-fluorouracile (5FU) e capecitabina (Cp) sono tra i farmaci antitumorali più comunemente usati. Tuttavia, c'è molta controversia sul dosaggio corretto e sul fatto che una minoranza di pazienti sperimenti una tossicità grave, a volte persino letale, dopo il trattamento. Un fattore importante che predispone i pazienti a grave tossicità è la carenza dell'enzima catabolico 5FU diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il nostro gruppo ha identificato 4 alleli di rischio DPD in oltre 300 pazienti oncologici svizzeri, che hanno comportato un rischio 8 volte maggiore di sperimentare una grave tossicità da 5FU o Cp. Nei pazienti che ricevono 5FU come infusione continua, si stanno accumulando dati secondo cui il mantenimento dell'AUC di 5FU tra 20-30 mg*h/L è vantaggioso in termini di tossicità e attività del trattamento. In questo studio, i pazienti portatori di almeno 1/4 degli alleli di rischio DPD riceveranno una riduzione della dose del 50% di 5FU o Cp, con la possibilità di successivi aumenti della dose in assenza di tossicità grave. Inoltre, i pazienti che ricevono i.v. Il 5FU sarà sottoposto a monitoraggio terapeutico del farmaco al termine dell'infusione continua di 2 giorni, con successivi adattamenti della dose per raggiungere un'AUC del 5FU di 20-30 mg*h/L. L'obiettivo primario dello studio è ridurre l'incidenza della grave tossicità correlata al trattamento dal 13% (nei controlli storici) al 5% nei pazienti dello studio.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

37

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Svizzera
      • Bern, Svizzera, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Svizzera, 9007
        • Cantonal Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi citologica o istologica comprovata di cancro del colon-retto, malattia avanzata metastatica o inoperabile, non suscettibile di terapia curativa
  • Malattia misurabile, definita come almeno una lesione (al di fuori delle aree irradiate) che può essere misurata in almeno una dimensione come ≥ 10 mm (≥ 15 mm in caso di linfonodi) secondo RECIST v1.1
  • Tumore KRAS wild-type o KRAS-mutato
  • Indicazione per l'uso terapeutico di 5FU per via endovenosa continua per 48 ore (regime "deGramont") o Cp orale, da solo o in combinazione con altri farmaci antitumorali (inclusi anticorpi monoclonali o altri farmaci a bersaglio molecolare)
  • I regimi di trattamento ammissibili includono: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, FOLFOX 6 modificato, FOLFOX 7), FOLFIRI, monochemioterapia con 5FU o Cp (regime "deGramont"), XELOX, XELIRI, monochemioterapia con capecitabina
  • Tutti i regimi possono essere combinati con un trattamento mirato anti-VEGF o anti-EGFR come bevacizumab o cetuximab
  • I pazienti ricevono un trattamento sistemico di prima linea (è consentita una precedente chemioterapia adiuvante, è consentita una precedente radiochemioterapia rettale se completata >/= 1 mese prima dell'iscrizione allo studio)
  • Consenso informato scritto prima della registrazione alla sperimentazione
  • Il paziente è disposto a sottoporsi a campionamento e analisi farmacogenetica e farmacocinetica
  • Performance status OMS 0 o 1
  • Pazienti di sesso femminile o maschile di età >18 anni
  • Funzione organica adeguata (ANC, PLT, bilirubina 2xULN, clearance della creatinina)

Criteri di esclusione:

  • Ipersensibilità nota al farmaco di prova o a qualsiasi composto del farmaco
  • Donne incinte o che allattano
  • Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali e/o leptomeningee, a meno che non sia necessario un trattamento con steroidi
  • Rischio di rapido deterioramento dovuto a sintomi tumorali o complicanze tumorali
  • Malattie cardiovascolari gravi o non controllate (ad es. SCA, insufficienza cardiaca NYHA III o IV, miopatia clinicamente rilevante, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 12 mesi, aritmie significative)
  • Uso concomitante di inibitori della DPD reversibili o irreversibili, tra cui brivudina, sorivudina, eniluracil 5-cloro-2,4-diidrossipiridina o con sostanze che interferiscono con il dosaggio immunologico, tra cui teofillina e teobromina.
  • Malattia medica concomitante grave e incontrollata (giudicata dallo sperimentatore) che potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: chemioterapia a base di fluoropirimidine
Genotipo DPYD e dosaggio guidato da TDM di 5FU/capecitabina
Altro: Dosaggio di 5FU e capecitabina (Xeloda®) basato sul genotipo DPYD
L'amplificazione multiplex di ciascun campione viene eseguita in un singolo pozzetto di una piastra a 24 pozzetti utilizzando una piattaforma Mastercycler. Template e Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, California) vengono aggiunti a una miscela di amplificazione specifica dell'analita (AutoGenomics Inc., Carlsbad, California). Dopo l'amplificazione, la piastra viene trasferita nell'analizzatore Infinity (AutoGenomics Inc.), seguita dall'estensione del primer e dall'ibridazione dei primer di rilevamento ai singoli oligonucleotidi disposti sul Bio-FilmChip. Dopo l'ibridazione, i BioFilmChip vengono lavati e scansionati nel modulo ottico Infiniti. Il test Autogenomics DPYD viene utilizzato per rilevare la presenza dei quattro alleli di rischio (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G e c.2846A>T).
Altro: Monitoraggio farmacologico terapeutico del 5FU
Prelievi PK plasmatici ripetuti vengono eseguiti in tutti i pazienti che ricevono 5FU. Il sangue viene prelevato dalla venipuntura in una provetta da 5 ml di eparina e in una provetta da 3 ml di EDTA per l'analisi delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 5FU in ogni ciclo di trattamento (ogni 2 settimane). Particolare attenzione deve essere prestata a non prelevare sangue PK dal sito di infusione del farmaco. Per 5FU, il campionamento PK viene eseguito due ore prima della fine calcolata della pompa 5FU il giorno 3 di ogni ciclo di trattamento. L'esposizione quantitativa di 5FU espressa come area sotto la curva concentrazione-tempo in mg•h/L è calcolata dalle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario misurate di 5FU e dalla durata dell'infusione di 5FU. In tutti i pazienti, le dosi di 5FU per la seconda e le successive somministrazioni sono aggiustate per raggiungere un AUC di 5FU compreso tra 20 e 30 mg•h/L

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità (indice) correlata alla fluoropirimidina predefinita
Lasso di tempo: Dopo 6 settimane di trattamento a base di fluoropirimidina

La tossicità dell'indice è definita come segue:

  • Tutti gli eventi avversi di grado CTC ≥3, compresa la mielosoppressione ma esclusi nausea e vomito (spesso dovuti al trattamento concomitante con platino)
  • Tossicità correlata alla fluoropirimidina Grado CTC ≥2, incluse mucosite, disidratazione, sindrome mano-piede
  • Diarrea Grado CTC ≥2 che dura per >/=5 giorni o un aumento di 2 gradi CTC in caso di diarrea preesistente. La diarrea non deve essere valutata nei pazienti con colostomia
Dopo 6 settimane di trattamento a base di fluoropirimidina

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica del 5-fluorouracile
Lasso di tempo: a 8 settimane
AUC di 5FU derivata dalle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 5FU, prese 2 ore prima della fine pianificata dell'infusione continua del farmaco. L'AUC target del 5FU è definita come compresa nell'intervallo di 20-30 mg•h/L
a 8 settimane
Rapporto diidrouracile/uracile endogeno nel plasma
Lasso di tempo: all'inizio di ogni ciclo di trattamento
Rapporto UH2/U endogeno analizzato al momento del campionamento farmacocinetico di 5FU o Cp e ripetuto per ciascun ciclo di trattamento.
all'inizio di ogni ciclo di trattamento
Risposta obiettiva al trattamento (risposta migliore) secondo RECIST v.1.1
Lasso di tempo: fine del trattamento di prima linea
La risposta obiettiva al trattamento secondo i criteri RECIST v1.1 viene valutata in tutti i pazienti
fine del trattamento di prima linea
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: momento della progressione della malattia o della morte
Definito come l'intervallo di tempo tra l'inizio del trattamento in studio e la progressione della malattia o il decesso, qualunque cosa accada prima.
momento della progressione della malattia o della morte

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Cantonal Hospital of St. Gallen

Collaboratori

University of Bern

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 ottobre 2012

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 novembre 2015

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 novembre 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 luglio 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 luglio 2012

Primo Inserito (STIMA)

16 luglio 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

2 febbraio 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

31 gennaio 2016

Ultimo verificato

1 gennaio 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • SG 343/12

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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