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Dosage pharmacologique des fluoropyrimidines chez les patients cancéreux (FLOXTOX2)

31 janvier 2016 mis à jour par: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Pharmacogénétique et surveillance thérapeutique des médicaments pour l'optimisation du traitement à la fluoropyrimidine chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé

Les fluoropyrimidines 5-fluorouracile (5FU) et capécitabine (Cp) sont parmi les médicaments anticancéreux les plus couramment utilisés. Pourtant, il y a beaucoup de controverse sur le dosage correct et le fait qu'une minorité de patients ressentent une toxicité sévère, parfois même mortelle, après le traitement. Un facteur important prédisposant les patients à une toxicité sévère est le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme catabolique 5FU. Notre groupe a identifié 4 allèles à risque DPD chez plus de 300 patients cancéreux suisses, ce qui a entraîné un risque 8 fois plus élevé de subir une toxicité sévère du 5FU ou du Cp. Chez les patients recevant du 5FU en perfusion continue, de plus en plus de données indiquent que le maintien de l'ASC du 5FU entre 20 et 30 mg*h/L est bénéfique en termes de toxicité et d'activité du traitement. Dans cette étude, les patients porteurs d'au moins 1/4 d'allèles à risque DPD recevront une réduction de dose de 50 % de 5FU ou de Cp, avec la possibilité d'augmentations de dose ultérieures en l'absence de toxicité sévère. De plus, les patients recevant i.v. Le 5FU fera l'objet d'un suivi thérapeutique médicamenteux à la fin de la perfusion continue de 2 jours, avec des adaptations de dose ultérieures pour cibler une ASC du 5FU de 20 à 30 mg*h/L. L'objectif principal de l'étude est de réduire l'incidence de la toxicité grave liée au traitement de 13 % (chez les témoins historiques) à 5 % chez les patients de l'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

37

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Suisse
      • Bern, Suisse, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Suisse, 9007
        • Cantonal Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic cytologique ou histologique prouvé de cancer colorectal, maladie avancée métastatique ou inopérable, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif
  • Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion (en dehors des zones irradiées) qui peut être mesurée dans au moins une dimension comme ≥ 10 mm (≥ 15 mm en cas de ganglions lymphatiques) selon RECIST v1.1
  • Tumeur KRAS de type sauvage ou KRAS muté
  • Indication d'utilisation thérapeutique du 5FU par voie intraveineuse continue sur 48 heures (régime "deGramont") ou de la Cp par voie orale, seul ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux (y compris les anticorps monoclonaux ou d'autres médicaments à ciblage moléculaire)
  • Les schémas thérapeutiques éligibles incluent : FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, FOLFOX 6 modifié, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU ou Cp mono-chimiothérapie (régime "deGramont"), XELOX, XELIRI, capécitabine mono-chimiothérapie
  • Tous les régimes peuvent être associés à un traitement ciblé anti-VEGF ou anti-EGFR tel que le bevacizumab ou le cetuximab
  • Les patients reçoivent un traitement systémique de première intention (une chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée, une radiochimiothérapie rectale antérieure est autorisée si elle est terminée >/= 1 mois avant l'inscription à l'étude)
  • Consentement éclairé écrit avant l'inscription à l'essai
  • Le patient est disposé à subir un prélèvement et une analyse pharmacogénétique et pharmacocinétique
  • Statut de performance OMS 0 ou 1
  • Patients féminins ou masculins âgés de plus de 18 ans
  • Fonction organique adéquate (ANC, PLT, bilirubine 2xULN, clairance de la créatinine)

Critère d'exclusion:

  • Hypersensibilité connue au médicament à l'essai ou à tout composé du médicament
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Les patients présentant des métastases cérébrales et/ou leptoméningées sont éligibles, à moins qu'il y ait un besoin de traitement avec des stéroïdes
  • Risque de détérioration rapide en raison de symptômes tumoraux ou de complications tumorales
  • Maladie cardiovasculaire grave ou non contrôlée (par ex. SCA, insuffisance cardiaque NYHA III ou IV, myopathie cliniquement pertinente, antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, arythmies importantes)
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs réversibles ou irréversibles de la DPD, y compris la brivudine, la sorivudine, l'éniluracil 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine ou avec des substances interférant avec le dosage immunologique, y compris la théophylline et la théobromine.
  • Maladie médicale grave non contrôlée concomitante (jugée par l'investigateur) qui pourrait altérer la capacité du patient à participer à l'essai

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: chimiothérapie à base de fluoropyrimidine
Dosage du génotype DPYD et du TDM de 5FU/capécitabine
Autre: Dosage du 5FU et de la capécitabine (Xeloda®) basé sur le génotype DPYD
L'amplification multiplex de chaque échantillon est réalisée dans un puits individuel d'une plaque 24 puits à l'aide d'une plateforme Mastercycler. La matrice et la Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Californie) sont ajoutées à un mélange d'amplification spécifique à l'analyte (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Californie). Après amplification, la plaque est transférée dans l'analyseur Infinity (AutoGenomics Inc.), suivie d'une extension d'amorce et d'une hybridation d'amorces de détection à des oligonucléotides individuels disposés sur la Bio-FilmChip. Après hybridation, les BioFilmChips sont lavés et scannés dans le module optique Infiniti. Le test Autogenomics DPYD est utilisé pour détecter la présence des quatre allèles à risque (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G et c.2846A>T).
Autre: Suivi thérapeutique médicamenteux du 5FU
Des prélèvements répétés de plasma PK sont effectués chez tous les patients recevant du 5FU. Le sang est prélevé par ponction veineuse dans un tube d'héparine de 5 ml et dans un tube d'EDTA de 3 ml pour l'analyse des concentrations plasmatiques de 5FU à l'état d'équilibre dans chaque cycle de traitement (2 fois par semaine). Une attention particulière doit être accordée à ne pas prélever de sang PK du site de perfusion du médicament. Pour le 5FU, l'échantillonnage PK est effectué deux heures avant la fin calculée de la pompe 5FU au jour 3 de chaque cycle de traitement. L'exposition quantitative au 5FU exprimée sous forme d'aire sous la courbe concentration-temps en mg•h/L est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées de 5FU à l'état d'équilibre et de la durée de la perfusion de 5FU. Chez tous les patients, les doses de 5FU pour la deuxième administration et les suivantes sont ajustées pour cibler une ASC du 5FU entre 20 et 30 mg•h/L

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Toxicité prédéfinie liée à la fluoropyrimidine (indice)
Délai: Après 6 semaines de traitement à base de fluoropyrimidine

L'indice de toxicité est défini comme suit :

  • Tous les événements indésirables de grades CTC ≥ 3, y compris la myélosuppression, mais à l'exclusion des nausées et des vomissements (souvent dus à un traitement concomitant par des médicaments à base de platine)
  • Toxicité liée à la fluoropyrimidine Grade CTC ≥ 2, y compris mucosite, déshydratation, syndrome main-pied
  • Diarrhée grade CTC ≥ 2 durant >/= 5 jours ou une augmentation de 2 grades CTC en cas de diarrhée préexistante. La diarrhée ne doit pas être évaluée chez les patients ayant une colostomie
Après 6 semaines de traitement à base de fluoropyrimidine

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe de concentration plasmatique du 5-fluorouracile
Délai: à 8 semaines
ASC du 5FU dérivée des concentrations plasmatiques de 5FU à l'état d'équilibre, prises 2 heures avant la fin prévue de la perfusion continue du médicament. L'ASC cible du 5FU est définie comme étant comprise entre 20 et 30 mg•h/L
à 8 semaines
Rapport dihydrouracile/uracile endogène dans le plasma
Délai: au début de chaque cycle de traitement
Rapport UH2 à U endogène tel qu'analysé au moment de l'échantillonnage PK de 5FU ou de Cp, et répété pour chaque cycle de traitement.
au début de chaque cycle de traitement
Réponse objective au traitement (meilleure réponse) selon RECIST v.1.1
Délai: fin du traitement de première ligne
La réponse objective au traitement selon les critères RECIST v1.1 est évaluée chez tous les patients
fin du traitement de première ligne
Survie sans progression
Délai: moment de la progression de la maladie ou du décès
Défini comme l'intervalle de temps entre le début du traitement à l'étude et la progression de la maladie ou le décès, selon la première éventualité.
moment de la progression de la maladie ou du décès

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cantonal Hospital of St. Gallen

Collaborateurs

University of Bern

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

1 novembre 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 novembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 juillet 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 juillet 2012

Première publication (ESTIMATION)

16 juillet 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

2 février 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 janvier 2016

Dernière vérification

1 janvier 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SG 343/12

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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