Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Oparte na farmakologii dawkowanie fluoropirymidyn u pacjentów z rakiem (FLOXTOX2)

31 stycznia 2016 zaktualizowane przez: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmakogenetyka i monitorowanie leków terapeutycznych w celu optymalizacji leczenia fluoropirymidynami u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego

Do najczęściej stosowanych leków przeciwnowotworowych należą fluoropirymidyny 5-fluorouracyl (5FU) i kapecytabina (Cp). Mimo to istnieje wiele kontrowersji dotyczących prawidłowego dawkowania oraz faktu, że mniejszość pacjentów doświadcza ciężkiej, czasem nawet śmiertelnej toksyczności po leczeniu. Jednym z ważnych czynników predysponujących pacjentów do ciężkiej toksyczności jest niedobór 5FU-katabolicznego enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Nasza grupa zidentyfikowała 4 allele ryzyka DPD u ponad 300 szwajcarskich pacjentów z rakiem, co spowodowało 8-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności po 5FU lub Cp. U pacjentów otrzymujących 5FU w ciągłej infuzji zgromadzono dane, że utrzymywanie AUC 5FU w zakresie 20-30 mg*h/l jest korzystne z punktu widzenia toksyczności i aktywności leczenia. W tym badaniu pacjenci posiadający co najmniej 1/4 alleli ryzyka DPD otrzymają 50% redukcję dawki 5FU lub Cp, z możliwością późniejszego zwiększenia dawki w przypadku braku ciężkiej toksyczności. Dodatkowo, pacjenci otrzymujący i.v. 5FU zostanie poddane terapeutycznemu monitorowaniu leku pod koniec 2-dniowej ciągłej infuzji, z późniejszym dostosowaniem dawki w celu docelowej wartości AUC 5FU na poziomie 20-30 mg*h/l. Głównym celem badania jest zmniejszenie częstości występowania ciężkiej toksyczności związanej z leczeniem z 13% (w historycznych grupach kontrolnych) do 5% u badanych pacjentów.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

37

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Szwajcaria
      • Bern, Szwajcaria, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Szwajcaria, 9007
        • Cantonal Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Potwierdzone cytologicznie lub histologicznie rozpoznanie raka jelita grubego, przerzutów lub nieoperacyjnej zaawansowanej choroby, niekwalifikującej się do terapii leczniczej
  • Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana (poza napromienianymi obszarami), którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako ≥ 10 mm (≥ 15 mm w przypadku węzłów chłonnych) zgodnie z RECIST v1.1
  • Nowotwór KRAS typu dzikiego lub z mutacją KRAS
  • Wskazania do terapeutycznego stosowania ciągłego dożylnego 5-FU w ciągu 48 godzin (schemat „deGramonta”) lub doustnej Cp, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (w tym przeciwciałami monoklonalnymi lub innymi lekami ukierunkowanymi molekularnie)
  • Kwalifikujące się schematy leczenia obejmują: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, zmodyfikowany FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, monochemioterapia 5FU lub Cp (schemat „deGramont”), XELOX, XELIRI, monochemioterapia kapecytabiną
  • Wszystkie schematy można łączyć z leczeniem ukierunkowanym anty-VEGF lub anty-EGFR, takim jak bewacyzumab lub cetuksymab
  • Pacjenci otrzymują leczenie systemowe pierwszego rzutu (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca, dopuszczalna jest wcześniejsza radiochemioterapia doodbytnicza, jeśli została zakończona >/=1 miesiąc przed rejestracją do badania)
  • Pisemna świadoma zgoda przed rejestracją do badania
  • Pacjent wyraża chęć poddania się pobraniu i analizie farmakogenetycznej i farmakokinetycznej
  • Stan sprawności WHO 0 lub 1
  • Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku >18 lat
  • Odpowiednia czynność narządów (ANC, PLT, bilirubina 2xULN, klirens kreatyniny)

Kryteria wyłączenia:

  • Znana nadwrażliwość na badany lek lub którykolwiek składnik leku
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, chyba że istnieje potrzeba leczenia sterydami
  • Ryzyko szybkiego pogorszenia stanu z powodu objawów nowotworu lub powikłań nowotworowych
  • Ciężka lub niekontrolowana choroba układu krążenia (np. ACS, niewydolność serca NYHA III lub IV, klinicznie istotna miopatia, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, istotne zaburzenia rytmu)
  • Jednoczesne stosowanie odwracalnych lub nieodwracalnych inhibitorów DPD, w tym brywudyny, sorywudyny, eniluracylu 5-chloro-2,4-dihydroksypirydyny lub z substancjami zakłócającymi test immunologiczny, w tym teofiliną i teobrominą.
  • Współistniejąca ciężka, niekontrolowana choroba medyczna (według oceny badacza), która może upośledzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: chemioterapia oparta na fluoropirymidynie
Genotyp DPYD i zależne od TDM dawkowanie 5FU/kapecytabiny
Inny: Dawkowanie 5FU i kapecytabiny (Xeloda®) na podstawie genotypu DPYD
Multipleksowa amplifikacja każdej próbki jest przeprowadzana w osobnej studzience 24-studzienkowej płytki przy użyciu platformy Mastercycler. Szablon i platynowa polimeraza Taq (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornia) dodaje się do specyficznej dla analitu mieszanki do amplifikacji (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Kalifornia). Po amplifikacji płytkę przenosi się do analizatora Infinity (AutoGenomics Inc.), po czym następuje wydłużanie starterów i hybrydyzacja starterów detekcyjnych z indywidualnymi oligonukleotydami ułożonymi na Bio-FilmChip. Po hybrydyzacji BioFilmChips są myte i skanowane w module optycznym Infiniti. Test Autogenomics DPYD służy do wykrywania obecności czterech alleli ryzyka (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G i c.2846A>T).
Inny: Monitorowanie terapeutyczne leku 5FU
Powtarzane pobieranie PK osocza jest wykonywane u wszystkich pacjentów otrzymujących 5FU. Krew pobiera się z nakłucia żyły do ​​jednej 5 ml probówki z heparyną i do jednej 3 ml probówki z EDTA do analizy stężenia 5FU w osoczu w stanie stacjonarnym w każdym (2-tygodniowym) cyklu leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby nie pobierać krwi PK z miejsca wlewu leku. W przypadku 5FU pobieranie próbek PK odbywa się na dwie godziny przed obliczonym końcem pompy 5FU w dniu 3 każdego cyklu leczenia. Ilościowa ekspozycja na 5FU wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas w mg•h/l jest obliczana na podstawie zmierzonych stężeń 5FU w osoczu w stanie stacjonarnym i czasu trwania infuzji 5FU. U wszystkich pacjentów dawki 5FU do drugiego i kolejnych podań są dostosowywane tak, aby docelowe AUC dla 5FU wynosiło między 20 a 30 mg•h/l

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Predefiniowana toksyczność związana z fluoropirymidyną (indeks).
Ramy czasowe: Po 6 tygodniach leczenia opartego na fluoropirymidynie

Wskaźnik toksyczności definiuje się w następujący sposób:

  • Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia CTC ≥3, w tym zahamowanie czynności szpiku kostnego, ale z wyłączeniem nudności i wymiotów (które często są spowodowane równoczesnym leczeniem platyną)
  • Toksyczność związana z fluoropirymidyną Stopień ≥2 wg CTC, w tym zapalenie błony śluzowej, odwodnienie, zespół ręka-stopa
  • Biegunka stopnia CTC ≥2 utrzymująca się >/=5 dni lub wzrost o 2 stopnie CTC w przypadku biegunki istniejącej wcześniej. Biegunka nie powinna być oceniana u pacjentów z kolostomią
Po 6 tygodniach leczenia opartego na fluoropirymidynie

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Pole pod krzywą stężenia 5-fluorouracylu w osoczu w czasie
Ramy czasowe: w 8 tygodniu
AUC 5FU wyliczone ze stężeń 5FU w osoczu w stanie stacjonarnym, zmierzone 2 godziny przed planowanym zakończeniem ciągłego wlewu leku. Docelowe AUC dla 5FU jest zdefiniowane jako mieszczące się w zakresie 20-30 mg•h/l
w 8 tygodniu
Endogenny stosunek dihydrouracyl/uracyl w osoczu
Ramy czasowe: na początku każdego cyklu leczenia
Stosunek endogennego UH2 do U analizowany w czasie pobierania próbek PK 5FU lub Cp i powtarzany dla każdego cyklu leczenia.
na początku każdego cyklu leczenia
Obiektywna odpowiedź na leczenie (najlepsza odpowiedź) zgodnie z RECIST v.1.1
Ramy czasowe: koniec leczenia pierwszego rzutu
U wszystkich pacjentów ocenia się obiektywną odpowiedź na leczenie zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
koniec leczenia pierwszego rzutu
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: czas progresji choroby lub zgonu
Zdefiniowany jako odstęp czasu między rozpoczęciem leczenia w ramach badania a progresją choroby lub śmiercią, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
czas progresji choroby lub zgonu

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Cantonal Hospital of St. Gallen

Współpracownicy

University of Bern

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 października 2012

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

1 listopada 2015

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

1 listopada 2015

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

11 lipca 2012

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

12 lipca 2012

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

16 lipca 2012

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)

2 lutego 2016

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

31 stycznia 2016

Ostatnia weryfikacja

1 stycznia 2016

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • SG 343/12

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj