Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Farmakologidrevet dosering av fluorpyrimidiner hos kreftpasienter (FLOXTOX2)

31. januar 2016 oppdatert av: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmakogenetikk og terapeutisk medikamentovervåking for optimalisering av fluorpyrimidinbehandling hos pasienter med avansert kolorektal kreft

Fluorpyrimidinene 5-fluorouracil (5FU) og capecitabin (Cp) er blant de mest brukte kreftmedisinene. Likevel er det mye uenighet om riktig dosering, og det faktum at et mindretall av pasientene opplever alvorlig, noen ganger til og med dødelig toksisitet etter behandling. En viktig faktor som disponerer pasienter for alvorlig toksisitet er mangel på det 5FU-katabolske enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Vår gruppe identifiserte 4 DPD-risikoalleler hos over 300 sveitsiske kreftpasienter, som resulterte i en 8 ganger økt risiko for å oppleve alvorlig toksisitet fra 5FU eller Cp. Hos pasienter som får 5FU som en kontinuerlig infusjon, er det akkumulerende data som viser at det er fordelaktig å holde AUC for 5FU mellom 20-30 mg*t/l med tanke på behandlingstoksisitet og -aktivitet. I denne studien vil pasienter som bærer minst 1/4 DPD-risikoalleler få en 50 % dosereduksjon på enten 5FU eller Cp, med potensial for senere doseøkninger i fravær av alvorlig toksisitet. I tillegg kan pasienter som mottar i.v. 5FU vil gjennomgå terapeutisk medikamentovervåking ved slutten av den 2-dagers kontinuerlige infusjonen, med påfølgende dosetilpasninger for å målrette en 5FU AUC på 20-30 mg*t/l. Det primære studiemålet er å redusere forekomsten av alvorlig behandlingsrelatert toksisitet fra 13 % (i historiske kontroller) til 5 % hos studiepasienter.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

37

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Sveits
      • Bern, Sveits, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Sveits, 9007
        • Cantonal Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Cytologisk eller histologisk påvist diagnose av kolorektal kreft, metastatisk eller inoperabel avansert sykdom, ikke mottagelig for kurativ terapi
  • Målbar sykdom, definert som minst én lesjon (utenfor bestrålte områder) som kan måles i minst én dimensjon som ≥ 10 mm (≥ 15 mm i tilfelle av lymfeknuter) i henhold til RECIST v1.1
  • Tumor enten villtype KRAS eller KRAS-mutert
  • Indikasjon for terapeutisk bruk av kontinuerlig intravenøs 5FU over 48 timer ("deGramont"-regime) eller oral Cp, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler mot kreft (inkludert monoklonale antistoffer eller andre molekylært målrettede legemidler)
  • Kvalifiserte behandlingsregimer inkluderer: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, modifisert FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU eller Cp mono-kjemoterapi ("deGramont"-regime), XELOX, XELIRI, Capecitabine mono-kjemoterapi
  • Alle regimer kan kombineres med anti-VEGF eller anti-EGFR målrettet behandling som bevacizumab eller cetuximab
  • Pasienter får førstelinje systemisk behandling (tidligere adjuvant kjemoterapi er tillatt, tidligere rektal radiokjemoterapi er tillatt hvis fullført >/=1 måned før registrering til studien)
  • Skriftlig informert samtykke før registrering til rettssaken
  • Pasienten er villig til å gjennomgå farmakogenetisk og farmakokinetisk prøvetaking og analyse
  • WHO ytelsesstatus 0 eller 1
  • Kvinnelige eller mannlige pasienter >18 år
  • Tilstrekkelig organfunksjon (ANC, PLT, bilirubin 2xULN, kreatininclearance)

Ekskluderingskriterier:

  • Kjent overfølsomhet overfor utprøvde medikamenter eller noen forbindelser av legemidlet
  • Gravide eller ammende kvinner
  • Pasienter med cerebrale og/eller leptomeningeale metastaser er kvalifisert, med mindre det er behov for behandling med steroider
  • Risiko for rask forverring på grunn av tumorsymptomer eller tumorkomplikasjoner
  • Alvorlig eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom (f. ACS, hjertesvikt NYHA III eller IV, klinisk relevant myopati, historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene, betydelige arytmier)
  • Samtidig bruk av reversible eller irreversible DPD-hemmere, inkludert brivudin, sorivudin, eniluracil 5-klor-2,4-dihydroksypyridin eller med stoffer som forstyrrer immunanalysen, inkludert teofyllin og teobromin.
  • Samtidig alvorlig ukontrollert medisinsk sykdom (bedømt av etterforskeren) som kan svekke pasientens evne til å delta i forsøket

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NA
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: fluoropyrimidin-basert kjemoterapi
DPYD-genotype og TDM-drevet dosering av 5FU/Capecitabin
Annen: 5FU og capecitabin (Xeloda®) dosering basert på DPYD genotype
Multipleks amplifikasjon av hver prøve utføres i en individuell brønn på en 24-brønns plate ved bruk av en Mastercycler-plattform. Template og Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, California) legges til en analyttspesifikk amplifikasjonsblanding (AutoGenomics Inc., Carlsbad, California). Etter amplifisering overføres platen til Infinity-analysatoren (AutoGenomics Inc.), etterfulgt av primerforlengelse og hybridisering av deteksjonsprimere til individuelle oligonukleotider satt opp på Bio-FilmChip. Etter hybridisering blir BioFilmChips vasket og skannet i Infiniti optikkmodulen. Autogenomics DPYD-analysen brukes til å påvise tilstedeværelsen av de fire risikoallelene (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G og c.2846A>T).
Annen: Terapeutisk medikamentovervåking av 5FU
Gjentatt PK plasmaprøvetaking gjøres hos alle pasienter som får 5FU. Blod tas fra venepunktur i ett 5 ml heparinrør og i ett 3 ml EDTA-rør for analyse av 5FU steady-state plasmakonsentrasjoner i hver (2-ukentlig) behandlingssyklus. Spesiell oppmerksomhet må utvises for ikke å ta PK-blod fra infusjonsstedet. For 5FU gjøres PK-prøvetaking to timer før den beregnede slutten av 5FU-pumpen på dag 3 i hver behandlingssyklus. Den kvantitative 5FU-eksponeringen uttrykt som arealet-under-konsentrasjon-tid-kurven i mg•t/L er beregnet fra de målte steady-state plasmakonsentrasjonene av 5FU og varigheten av 5FU-infusjonen. Hos alle pasienter blir 5FU-doser for andre og påfølgende administreringer justert for å målrette en 5FU AUC mellom 20 og 30 mg•t/l

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forhåndsdefinert fluoropyrimidin-relatert (indeks) toksisitet
Tidsramme: Etter 6 uker med fluoropyrimidin-basert behandling

Indekstoksisitet er definert som følger:

  • Alle bivirkninger CTC grad ≥3, inkludert myelosuppresjon, men unntatt kvalme og oppkast (som ofte skyldes samtidig platinabehandling)
  • Fluoropyrimidin-relatert toksisitet CTC grad ≥2, inkludert mukositt, dehydrering, hånd-fot-syndrom
  • Diaré CTC-grad ≥2 som varer i >/=5 dager eller en økning på 2 CTC-grader ved eksisterende diaré. Diaré bør ikke vurderes hos pasienter med kolostomi
Etter 6 uker med fluoropyrimidin-basert behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Areal under plasmakonsentrasjonstidskurven for 5-fluorouracil
Tidsramme: ved 8 uker
AUC for 5FU som avledet fra 5FU steady-state plasmakonsentrasjoner, tatt 2 timer før den planlagte slutten av den kontinuerlige medikamentinfusjonen. 5FU mål-AUC er definert som innenfor området 20-30 mg•t/l
ved 8 uker
Endogent dihydrouracil/uracil-forhold i plasma
Tidsramme: ved starten av hver behandlingssyklus
Endogent UH2 til U-forhold som analysert på tidspunktet for PK-prøvetaking av 5FU eller Cp, og gjentatt for hver behandlingssyklus.
ved starten av hver behandlingssyklus
Objektiv behandlingsrespons (beste respons) i henhold til RECIST v.1.1
Tidsramme: slutten av førstelinjebehandlingen
Objektiv behandlingsrespons i henhold til RECIST-kriteriene v1.1 vurderes hos alle pasienter
slutten av førstelinjebehandlingen
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: tidspunkt for sykdomsprogresjon eller død
Definert som tidsintervallet mellom start av studiebehandling og sykdomsprogresjon eller død, uansett hva som kommer først.
tidspunkt for sykdomsprogresjon eller død

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Cantonal Hospital of St. Gallen

Samarbeidspartnere

University of Bern

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. oktober 2012

Primær fullføring (FAKTISKE)

1. november 2015

Studiet fullført (FAKTISKE)

1. november 2015

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

11. juli 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. juli 2012

Først lagt ut (ANSLAG)

16. juli 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)

2. februar 2016

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

31. januar 2016

Sist bekreftet

1. januar 2016

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • SG 343/12

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere