Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фармакологическое дозирование фторпиримидинов у онкологических больных (FLOXTOX2)

31 января 2016 г. обновлено: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Фармакогенетика и терапевтический лекарственный мониторинг для оптимизации терапии фторпиримидином у больных распространенным колоректальным раком

Фторпиримидины 5-фторурацил (5FU) и капецитабин (Cp) являются одними из наиболее часто используемых противоопухолевых препаратов. Тем не менее, существует много споров по поводу правильной дозировки и того факта, что у меньшинства пациентов после лечения наблюдается тяжелая, иногда даже смертельная токсичность. Одним из важных факторов, предрасполагающих пациентов к тяжелой токсичности, является дефицит 5FU-катаболического фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Наша группа идентифицировала 4 аллеля риска DPD у более чем 300 больных раком в Швейцарии, что привело к 8-кратному увеличению риска тяжелой токсичности от 5FU или Cp. У пациентов, получающих 5FU в виде непрерывной инфузии, накапливаются данные о том, что поддержание AUC 5FU на уровне 20–30 мг*ч/л благоприятно с точки зрения токсичности и активности лечения. В этом исследовании пациенты, несущие по крайней мере 1/4 аллеля риска DPD, получат 50% снижение дозы либо 5FU, либо Cp с потенциалом последующего увеличения дозы при отсутствии тяжелой токсичности. Кроме того, пациенты, получающие внутривенно В конце 2-дневной непрерывной инфузии 5FU будет подвергаться терапевтическому мониторингу с последующей адаптацией дозы для целевого значения AUC 5FU 20–30 мг*ч/л. Основной целью исследования является снижение частоты тяжелой токсичности, связанной с лечением, с 13 % (в контрольной группе в прошлом) до 5 % у исследуемых пациентов.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

37

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Швейцария
      • Bern, Швейцария, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Швейцария, 9007
        • Cantonal Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Цитологически или гистологически подтвержденный диагноз колоректального рака, метастатического или неоперабельного запущенного заболевания, не поддающегося радикальной терапии
  • Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение (за пределами облученных участков), которое можно измерить хотя бы в одном измерении размером ≥ 10 мм (≥ 15 мм в случае лимфатических узлов) в соответствии с RECIST v1.1.
  • Опухоль либо KRAS дикого типа, либо KRAS-мутированный
  • Показания к терапевтическому применению непрерывного внутривенного введения 5FU в течение 48 часов (режим «де Грамонт») или перорального ЦП, отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (включая моноклональные антитела или другие молекулярно-направленные препараты)
  • Подходящие схемы лечения включают: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, модифицированный FOLFOX 6, FOLFOX 7), монохимиотерапию FOLFIRI, 5FU или Cp (схема «де Грамонт»), XELOX, XELIRI, монохимиотерапию капецитабином.
  • Все схемы могут сочетаться с таргетным лечением против VEGF или против EGFR, таким как бевацизумаб или цетуксимаб.
  • Пациенты получают системное лечение первой линии (разрешена предшествующая адъювантная химиотерапия, разрешена предыдущая ректальная радиохимиотерапия, если она завершена >/= 1 месяца до регистрации в исследовании)
  • Письменное информированное согласие до регистрации в исследовании
  • Пациент желает пройти фармакогенетический и фармакокинетический отбор проб и анализ
  • Статус производительности ВОЗ 0 или 1
  • Пациенты женского или мужского пола старше 18 лет
  • Адекватная функция органов (ANC, PLT, билирубин 2xULN, клиренс креатинина)

Критерий исключения:

  • Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или любым соединениям препарата
  • Беременные или кормящие женщины
  • Пациенты с церебральными и/или лептоменингеальными метастазами подходят, если нет необходимости в лечении стероидами.
  • Риск быстрого ухудшения состояния из-за симптомов опухоли или опухолевых осложнений
  • Тяжелое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание (например, ОКС, сердечная недостаточность NYHA III или IV, клинически значимая миопатия, инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 12 месяцев, выраженные аритмии)
  • Одновременное применение обратимых или необратимых ингибиторов ДПД, включая бривудин, соривудин, энилурацил 5-хлор-2,4-дигидроксипиридин или с веществами, препятствующими иммунологическому анализу, включая теофиллин и теобромин.
  • Сопутствующее тяжелое неконтролируемое заболевание (по оценке исследователя), которое может ухудшить способность пациента участвовать в исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: химиотерапия на основе фторпиримидина
DPYD-генотип и дозировка 5FU/капецитабина на основе TDM
Другой: Дозирование 5FU и капецитабина (Xeloda®) в зависимости от генотипа DPYD
Мультиплексную амплификацию каждого образца проводят в отдельной лунке 24-луночного планшета с использованием платформы Mastercycler. Матрицу и полимеразу Platinum Taq (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния) добавляют к смеси для амплификации, специфичной для анализируемого вещества (AutoGenomics Inc., Карлсбад, Калифорния). После амплификации планшет переносят в анализатор Infinity (AutoGenomics Inc.) с последующим удлинением праймеров и гибридизацией детектирующих праймеров с отдельными олигонуклеотидами, расположенными на чипе Bio-FilmChip. После гибридизации чипы BioFilmChips промывают и сканируют в оптическом модуле Infiniti. Анализ Autogenomics DPYD используется для обнаружения четырех аллелей риска (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G и c.2846A>T).
Другой: Терапевтический лекарственный мониторинг 5FU
Повторный забор фармакокинетической плазмы проводят у всех пациентов, получающих 5FU. Кровь берут из вены в одну пробирку с гепарином на 5 мл и в одну пробирку с ЭДТА на 3 мл для анализа равновесных концентраций 5FU в плазме в каждом (2-недельном) цикле лечения. Особое внимание следует обратить на то, чтобы не брать ПК кровь из места введения препарата. Для 5FU отбор фармакокинетических проб проводят за два часа до расчетного окончания помпы 5FU на 3-й день каждого цикла лечения. Количественное воздействие 5FU, выраженное как площадь под кривой зависимости концентрации от времени в мг•ч/л, рассчитывается на основе измеренных равновесных концентраций 5FU в плазме и продолжительности инфузии 5FU. У всех пациентов дозы 5FU для второго и последующих введений подбираются таким образом, чтобы AUC 5FU составляла от 20 до 30 мг•ч/л.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Предопределенная токсичность, связанная с фторпиримидином (индекс)
Временное ограничение: Через 6 недель лечения на основе фторпиримидина

Индекс токсичности определяется следующим образом:

  • Все нежелательные явления ≥3 степени по шкале CTC, включая миелосупрессию, но исключая тошноту и рвоту (часто возникающие из-за одновременного лечения препаратами платины)
  • Связанная с фторпиримидином токсичность CTC ≥2 степени, включая мукозит, обезвоживание, ладонно-подошвенный синдром
  • Диарея СТС степени ≥2, продолжающаяся >/= 5 дней, или увеличение СТС на 2 степени в случае предшествующей диареи. Диарею не следует оценивать у пациентов с колостомией.
Через 6 недель лечения на основе фторпиримидина

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой зависимости концентрации 5-фторурацила от времени в плазме
Временное ограничение: в 8 недель
AUC 5FU, полученная из равновесных концентраций 5FU в плазме, полученных за 2 часа до запланированного окончания непрерывной инфузии препарата. Целевая AUC 5FU определяется как диапазон 20-30 мг•ч/л.
в 8 недель
Соотношение эндогенного дигидроурацила/урацила в плазме
Временное ограничение: в начале каждого цикла лечения
Отношение эндогенного UH2 к U, проанализированное во время отбора фармакокинетических образцов 5FU или Cp и повторенное для каждого цикла лечения.
в начале каждого цикла лечения
Объективный ответ на лечение (лучший ответ) согласно RECIST v.1.1
Временное ограничение: окончание лечения первой линии
Объективный ответ на лечение по критериям RECIST v1.1 оценивается у всех пациентов.
окончание лечения первой линии
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: время прогрессирования заболевания или смерти
Определяется как временной интервал между началом исследуемого лечения и прогрессированием заболевания или смертью, в зависимости от того, что наступит раньше.
время прогрессирования заболевания или смерти

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Cantonal Hospital of St. Gallen

Соавторы

University of Bern

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 октября 2012 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 ноября 2015 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 ноября 2015 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 июля 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 июля 2012 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

16 июля 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

2 февраля 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 января 2016 г.

Последняя проверка

1 января 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SG 343/12

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться