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Dosificación de fluoropirimidinas basada en la farmacología en pacientes con cáncer (FLOXTOX2)

31 de enero de 2016 actualizado por: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmacogenética y monitorización terapéutica de fármacos para la optimización del tratamiento con fluoropirimidinas en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Las fluoropirimidinas 5-fluorouracilo (5FU) y capecitabina (Cp) se encuentran entre los medicamentos contra el cáncer más utilizados. Aún así, existe mucha controversia sobre la dosificación correcta y el hecho de que una minoría de pacientes experimenta toxicidad grave, a veces incluso letal, después del tratamiento. Un factor importante que predispone a los pacientes a una toxicidad grave es la deficiencia de la enzima catabólica 5FU dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Nuestro grupo identificó 4 alelos de riesgo de DPD en más de 300 pacientes suizos con cáncer, lo que resultó en un riesgo 8 veces mayor de experimentar toxicidad grave por 5FU o Cp. En pacientes que reciben 5FU como una infusión continua, hay datos acumulados de que mantener el AUC de 5FU entre 20-30 mg*h/L es beneficioso en términos de actividad y toxicidad del tratamiento. En este estudio, los pacientes que portan al menos 1/4 de alelos de riesgo de DPD recibirán una reducción de la dosis del 50 % de 5FU o Cp, con la posibilidad de aumentos posteriores de la dosis en ausencia de toxicidad grave. Además, los pacientes que reciben i.v. El 5FU se someterá a un control terapéutico del fármaco al final de la infusión continua de 2 días, con adaptaciones posteriores de la dosis para alcanzar un AUC de 5FU de 20-30 mg*h/L. El objetivo principal del estudio es reducir la incidencia de toxicidad grave relacionada con el tratamiento del 13 % (en controles históricos) al 5 % en los pacientes del estudio.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

37

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Suiza
      • Bern, Suiza, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Suiza, 9007
        • Cantonal Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico citológico o histológico probado de cáncer colorrectal, enfermedad avanzada metastásica o inoperable, no susceptible de tratamiento curativo
  • Enfermedad medible, definida como al menos una lesión (fuera de las áreas irradiadas) que puede medirse en al menos una dimensión como ≥ 10 mm (≥ 15 mm en el caso de los ganglios linfáticos) según RECIST v1.1
  • Tumor KRAS de tipo salvaje o KRAS mutado
  • Indicación para el uso terapéutico de 5FU intravenoso continuo durante 48 horas (régimen "deGramont") o Cp oral, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos contra el cáncer (incluidos los anticuerpos monoclonales u otros medicamentos dirigidos molecularmente)
  • Los regímenes de tratamiento elegibles incluyen: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, FOLFOX 6 modificado, FOLFOX 7), FOLFIRI, monoquimioterapia con 5FU o Cp (régimen "deGramont"), XELOX, XELIRI, monoquimioterapia con capecitabina
  • Todos los regímenes se pueden combinar con un tratamiento dirigido anti-VEGF o anti-EGFR como bevacizumab o cetuximab
  • Los pacientes reciben tratamiento sistémico de primera línea (se permite la quimioterapia adyuvante previa, se permite la radioquimioterapia rectal previa si se completó >/= 1 mes antes del registro en el estudio)
  • Consentimiento informado por escrito antes de la inscripción en el ensayo
  • El paciente está dispuesto a someterse a muestreo y análisis farmacogenético y farmacocinético.
  • Estado funcional de la OMS 0 o 1
  • Pacientes femeninos o masculinos > 18 años de edad
  • Función orgánica adecuada (ANC, PLT, bilirrubina 2xULN, aclaramiento de creatinina)

Criterio de exclusión:

  • Hipersensibilidad conocida al fármaco de prueba o a cualquier compuesto del fármaco
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Los pacientes con metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas son elegibles, a menos que haya necesidad de tratamiento con esteroides
  • Riesgo de deterioro rápido debido a síntomas tumorales o complicaciones tumorales
  • Enfermedad cardiovascular grave o no controlada (p. SCA, insuficiencia cardíaca NYHA III o IV, miopatía clínicamente relevante, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses, arritmias significativas)
  • Uso concomitante de inhibidores de la DPD reversibles o irreversibles, incluidos brivudin, sorivudin, eniluracilo 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina o con sustancias que interfieren con el inmunoensayo, incluidas teofilina y teobromina.
  • Enfermedad médica grave no controlada concurrente (a juicio del investigador) que podría afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: quimioterapia basada en fluoropirimidinas
Dosis de 5FU/capecitabina impulsada por el genotipo DPYD y TDM
Otro: Dosificación de 5FU y capecitabina (Xeloda®) basada en el genotipo DPYD
La amplificación multiplex de cada muestra se realiza en un pocillo individual de una placa de 24 pocillos utilizando una plataforma Mastercycler. Se añaden plantilla y polimerasa Platinum Taq (Life Technologies, Carlsbad, California) a una mezcla de amplificación específica de analito (AutoGenomics Inc., Carlsbad, California). Después de la amplificación, la placa se transfiere al analizador Infinity (AutoGenomics Inc.), seguido de la extensión del cebador y la hibridación de los cebadores de detección con los oligonucleótidos individuales dispuestos en el Bio-FilmChip. Después de la hibridación, los BioFilmChips se lavan y escanean en el módulo óptico Infiniti. El ensayo Autogenomics DPYD se utiliza para detectar la presencia de los cuatro alelos de riesgo (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G y c.2846A>T).
Otro: Monitoreo farmacológico terapéutico de 5FU
El muestreo de plasma PK repetido se realiza en todos los pacientes que reciben 5FU. Se extrae sangre de la punción venosa en un tubo de heparina de 5 ml y en un tubo de EDTA de 3 ml para el análisis de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de 5FU en cada ciclo de tratamiento (dos semanas). Se debe prestar especial atención a no extraer sangre PK del sitio de infusión del fármaco. Para 5FU, el muestreo de PK se realiza dos horas antes del final calculado de la bomba de 5FU en el día 3 de cada ciclo de tratamiento. La exposición cuantitativa a 5FU expresada como el área bajo la curva de concentración-tiempo en mg•h/l se calcula a partir de las concentraciones plasmáticas de 5FU medidas en estado estacionario y la duración de la infusión de 5FU. En todos los pacientes, las dosis de 5FU para la segunda y posteriores administraciones se ajustan para lograr un AUC de 5FU entre 20 y 30 mg•h/L

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Toxicidad predefinida relacionada con fluoropirimidina (índice)
Periodo de tiempo: Después de 6 semanas de tratamiento a base de fluoropirimidina

Índice de toxicidad se define como sigue:

  • Todos los eventos adversos CTC grados ≥3, incluida la mielosupresión pero excluyendo las náuseas y los vómitos (que a menudo se deben al tratamiento concomitante con medicamentos de platino)
  • Toxicidad relacionada con fluoropirimidina CTC grado ≥2, que incluye mucositis, deshidratación, síndrome mano-pie
  • Diarrea grado CTC ≥2 de duración >/=5 días o aumento de 2 grados CTC en caso de diarrea preexistente. La diarrea no debe evaluarse en pacientes con una colostomía
Después de 6 semanas de tratamiento a base de fluoropirimidina

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de 5-fluorouracilo
Periodo de tiempo: a las 8 semanas
AUC de 5FU derivada de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de 5FU, tomadas 2 horas antes del final planificado de la infusión continua del fármaco. El AUC objetivo de 5FU se define como dentro del rango de 20-30 mg•h/L
a las 8 semanas
Relación dihidrouracilo/uracilo endógeno en plasma
Periodo de tiempo: al inicio de cada ciclo de tratamiento
Proporción endógena de UH2 a U analizada en el momento del muestreo farmacocinético de 5FU o Cp, y repetida para cada ciclo de tratamiento.
al inicio de cada ciclo de tratamiento
Respuesta objetiva al tratamiento (mejor respuesta) según RECIST v.1.1
Periodo de tiempo: fin del tratamiento de primera línea
Se evalúa la respuesta objetiva al tratamiento según los criterios RECIST v1.1 en todos los pacientes
fin del tratamiento de primera línea
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: tiempo de progresión de la enfermedad o muerte
Definido como el intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio y la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que suceda primero.
tiempo de progresión de la enfermedad o muerte

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Cantonal Hospital of St. Gallen

Colaboradores

University of Bern

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de octubre de 2012

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de noviembre de 2015

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de noviembre de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de julio de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de julio de 2012

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

16 de julio de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ESTIMAR)

2 de febrero de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de enero de 2016

Última verificación

1 de enero de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • SG 343/12

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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