Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Farmacologiegestuurde dosering van fluoropyrimidines bij kankerpatiënten (FLOXTOX2)

31 januari 2016 bijgewerkt door: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmacogenetica en therapeutische geneesmiddelenbewaking voor de optimalisatie van de behandeling met fluoropyrimidine bij patiënten met vergevorderde colorectale kanker

De fluoropyrimidines 5-fluorouracil (5FU) en capecitabine (Cp) behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen tegen kanker. Toch is er veel controverse over de juiste dosering en het feit dat een minderheid van de patiënten na de behandeling ernstige, soms zelfs dodelijke toxiciteit ervaart. Een belangrijke factor die patiënten predisponeert voor ernstige toxiciteit is een tekort aan het 5FU-katabole enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Onze groep identificeerde 4 DPD-risico-allelen bij meer dan 300 Zwitserse kankerpatiënten, die resulteerden in een 8 keer verhoogd risico op ernstige toxiciteit door 5FU of Cp. Bij patiënten die 5FU als continu infuus krijgen, zijn er steeds meer gegevens dat het gunstig is om de AUC van 5FU tussen 20-30 mg*h/L te houden wat betreft behandelingstoxiciteit en -activiteit. In deze studie krijgen patiënten die ten minste 1/4 DPD-risico-allelen dragen een dosisverlaging van 50% van 5FU of Cp, met de mogelijkheid van latere dosisverhogingen bij afwezigheid van ernstige toxiciteit. Bovendien kunnen patiënten die i.v. Aan het einde van de 2-daagse continue infusie zal 5FU een therapeutische geneesmiddelmonitoring ondergaan, met daaropvolgende dosisaanpassingen om een ​​5FU-AUC van 20-30 mg*u/l na te streven. Het primaire onderzoeksdoel is het verminderen van de incidentie van ernstige behandelingsgerelateerde toxiciteit van 13% (in historische controles) tot 5% bij onderzoekspatiënten.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

37

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Zwitserland
      • Bern, Zwitserland, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Zwitserland, 9007
        • Cantonal Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Cytologisch of histologisch bewezen diagnose van colorectale kanker, gemetastaseerde of niet-operabele gevorderde ziekte, niet vatbaar voor curatieve therapie
  • Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste één laesie (buiten de bestraalde gebieden) die kan worden gemeten in ten minste één dimensie als ≥ 10 mm (≥ 15 mm in het geval van lymfeklieren) volgens RECIST v1.1
  • Tumor wildtype KRAS of KRAS-gemuteerd
  • Indicatie voor therapeutisch gebruik van continue intraveneuze 5FU gedurende 48 uur ("deGramont"-regime) of orale Cp, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker (waaronder monoklonale antilichamen of andere moleculair gerichte geneesmiddelen)
  • In aanmerking komende behandelingsregimes zijn: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, gemodificeerd FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU of Cp monochemotherapie ("deGramont"-regime), XELOX, XELIRI, Capecitabine monochemotherapie
  • Alle regimes kunnen worden gecombineerd met gerichte anti-VEGF- of anti-EGFR-behandelingen zoals bevacizumab of cetuximab
  • Patiënten krijgen eerstelijns systemische behandeling (eerdere adjuvante chemotherapie is toegestaan, eerdere rectale radiochemotherapie is toegestaan ​​indien voltooid >/=1 maand vóór registratie voor het onderzoek)
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór registratie voor het onderzoek
  • De patiënt is bereid om farmacogenetische en farmacokinetische monsters en analyses te ondergaan
  • WHO-prestatiestatus 0 of 1
  • Vrouwelijke of mannelijke patiënten ouder dan 18 jaar
  • Adequate orgaanfunctie (ANC, PLT, bilirubine 2xULN, creatinineklaring)

Uitsluitingscriteria:

  • Bekende overgevoeligheid voor het proefgeneesmiddel of voor een van de bestanddelen van het geneesmiddel
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Patiënten met cerebrale en/of leptomeningeale metastasen komen in aanmerking, tenzij behandeling met steroïden noodzakelijk is
  • Risico op snelle achteruitgang als gevolg van tumorsymptomen of tumorcomplicaties
  • Ernstige of ongecontroleerde hart- en vaatziekten (bijv. ACS, hartfalen NYHA III of IV, klinisch relevante myopathie, voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden, significante aritmieën)
  • Gelijktijdig gebruik van reversibele of irreversibele DPD-remmers, waaronder brivudin, sorivudin, eniluracil 5-chloor-2,4-dihydroxypyridine of met stoffen die de immunoassay verstoren, waaronder theofylline en theobromine.
  • Gelijktijdige ernstige medische aandoening die niet onder controle is (naar het oordeel van de onderzoeker) die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, kan aantasten

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NA
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie
DPYD-genotype en TDM-gedreven dosering van 5FU/capecitabine
Ander: Dosering 5FU en capecitabine (Xeloda®) op basis van DPYD-genotype
Multiplexamplificatie van elk monster wordt uitgevoerd in een afzonderlijk putje van een plaat met 24 putjes met behulp van een Mastercycler-platform. Sjabloon en Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Californië) worden toegevoegd aan een analyt-specifieke amplificatiemix (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Californië). Na amplificatie wordt de plaat overgebracht naar de Infinity-analysator (AutoGenomics Inc.), gevolgd door primerverlenging en hybridisatie van detectieprimers tot individuele oligonucleotiden gerangschikt op de Bio-FilmChip. Na hybridisatie worden de BioFilmChips gewassen en gescand in de optische module van Infiniti. De Autogenomics DPYD-assay wordt gebruikt om de aanwezigheid van de vier risico-allelen te detecteren (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G en c.2846A>T).
Ander: Therapeutische drugmonitoring van 5FU
Herhaalde PK-plasmamonsters worden uitgevoerd bij alle patiënten die 5FU krijgen. Bloed wordt uit een aderpunctie in één 5 ml heparinebuis en in één 3 ml EDTA buis genomen voor de analyse van 5FU steady-state plasmaconcentraties in elke (2-wekelijkse) behandelingscyclus. Er moet speciaal op worden gelet dat er geen PK-bloed wordt afgenomen van de plaats van infusie van het geneesmiddel. Voor 5FU wordt PK-bemonstering gedaan twee uur voor het berekende einde van de 5FU-pomp op dag 3 van elke behandelingscyclus. De kwantitatieve 5FU-blootstelling uitgedrukt als de oppervlakte-onder-concentratie-tijd-curve in mg•h/L wordt berekend uit de gemeten steady-state plasmaconcentraties van 5FU en de duur van de 5FU-infusie. Bij alle patiënten worden de 5FU-doses voor de tweede en volgende toedieningen aangepast om een ​​5FU-AUC tussen 20 en 30 mg•u/l na te streven.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vooraf gedefinieerde fluoropyrimidine-gerelateerde (index) toxiciteit
Tijdsspanne: Na 6 weken behandeling op basis van fluoropyrimidine

Indextoxiciteit wordt als volgt gedefinieerd:

  • Alle bijwerkingen CTC-graden ≥3, inclusief myelosuppressie maar exclusief misselijkheid en braken (vaak het gevolg van gelijktijdige behandeling met platinamedicatie)
  • Fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit CTC-graad ≥2, waaronder mucositis, dehydratie, hand-voetsyndroom
  • Diarree CTC-graad ≥2 die >/=5 dagen aanhoudt of een toename van 2 CTC-graden in geval van reeds bestaande diarree. Diarree mag niet worden beoordeeld bij patiënten met een colostoma
Na 6 weken behandeling op basis van fluoropyrimidine

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 5-fluorouracil
Tijdsspanne: op 8 weken
AUC van 5FU zoals afgeleid van 5FU steady-state plasmaconcentraties, genomen 2 uur voor het geplande einde van de continue geneesmiddelinfusie. 5FU doel-AUC wordt gedefinieerd als binnen het bereik van 20-30 mg•h/L
op 8 weken
Endogene dihydrouracil/uracil-ratio in plasma
Tijdsspanne: aan het begin van elke behandelingscyclus
Endogene UH2 tot U-verhouding zoals geanalyseerd op het moment van PK-bemonstering van 5FU of Cp, en herhaald voor elke behandelingscyclus.
aan het begin van elke behandelingscyclus
Objectieve behandelingsrespons (beste respons) volgens RECIST v.1.1
Tijdsspanne: einde eerstelijnsbehandeling
De objectieve respons op de behandeling volgens de RECIST-criteria v1.1 wordt bij alle patiënten beoordeeld
einde eerstelijnsbehandeling
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: tijdstip van ziekteprogressie of overlijden
Gedefinieerd als het tijdsinterval tussen het begin van de studiebehandeling en ziekteprogressie of overlijden, wat het eerst komt.
tijdstip van ziekteprogressie of overlijden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Cantonal Hospital of St. Gallen

Medewerkers

University of Bern

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 oktober 2012

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 november 2015

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 november 2015

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 juli 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 juli 2012

Eerst geplaatst (SCHATTING)

16 juli 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (SCHATTING)

2 februari 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

31 januari 2016

Laatst geverifieerd

1 januari 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • SG 343/12

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Colorectale kanker

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Bosnia & Herzegovina

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren