癌症患者中氟嘧啶的药理学驱动剂量 (FLOXTOX2)
2016年1月31日 更新者：Markus Joerger、Cantonal Hospital of St. Gallen
晚期结直肠癌患者氟嘧啶治疗优化的药物遗传学和治疗药物监测
氟嘧啶类 5-氟尿嘧啶 (5FU) 和卡培他滨 (Cp) 是最常用的抗癌药物。
尽管如此，关于正确的剂量以及少数患者在治疗后出现严重的、有时甚至是致命的毒性这一事实仍存在很多争议。
使患者易患严重毒性的一个重要因素是 5FU 分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 的缺乏。
我们小组在 300 多名瑞士癌症患者中确定了 4 个 DPD 风险等位基因，这导致 5FU 或 Cp 出现严重毒性的风险增加了 8 倍。
在接受 5FU 作为连续输注的患者中，积累的数据表明，将 5FU 的 AUC 保持在 20-30 mg*h/L 之间有利于治疗毒性和活性。
在这项研究中，携带至少 1/4 DPD 风险等位基因的患者将接受 5FU 或 Cp 剂量减少 50%，并有可能在没有严重毒性的情况下稍后增加剂量。
此外，接受静脉注射的患者
5FU 将在 2 天连续输注结束时接受治疗药物监测，随后调整剂量以将 5FU AUC 定为 20-30 mg*h/L。
主要研究目标是将研究患者严重治疗相关毒性的发生率从 13%（历史对照）降低到 5%。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
37
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Bern、瑞士、3010
- Inselspital
-
St.Gallen、瑞士、9007
- Cantonal Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经细胞学或组织学证实的结直肠癌诊断、转移性或不能手术的晚期疾病，不适合治愈性治疗
- 可测量疾病，定义为根据 RECIST v1.1，至少一个病灶（照射区域外）可以在至少一个维度上测量为 ≥ 10 mm（如果是淋巴结，则为 ≥ 15 mm）
- 肿瘤为野生型 KRAS 或 KRAS 突变型
- 48 小时内连续静脉内 5FU（“deGramont”方案）或口服 Cp 的治疗性使用的适应症，单独或与其他抗癌药物（包括单克隆抗体或其他分子靶向药物）联合使用
- 符合条件的治疗方案包括：FOLFOX（FOLFOX 4、FOLFOX 6、改良的 FOLFOX 6、FOLFOX 7）、FOLFIRI、5FU 或 Cp 单一化疗（“deGramont”方案）、XELOX、XELIRI、卡培他滨单一化疗
- 所有方案都可以与抗 VEGF 或抗 EGFR 靶向治疗相结合，例如贝伐单抗或西妥昔单抗
- 患者接受一线全身治疗（允许既往辅助化疗，如果在注册研究前完成 >/=1 个月，则允许既往直肠放化疗）
- 注册试验前的书面知情同意书
- 患者愿意接受药物遗传学和药代动力学取样和分析
- 世卫组织绩效状况 0 或 1
- >18 岁的女性或男性患者
- 足够的器官功能（ANC、PLT、胆红素 2xULN、肌酐清除率）
排除标准：
- 已知对试验药物或药物的任何化合物过敏
- 孕妇或哺乳期妇女
- 有脑和/或软脑膜转移的患者符合条件，除非需要用类固醇治疗
- 由于肿瘤症状或肿瘤并发症导致快速恶化的风险
- 严重或不受控制的心血管疾病（例如 ACS、NYHA III 级或 IV 级心力衰竭、临床相关的肌病、过去 12 个月内的心肌梗死病史、严重的心律失常）
- 同时使用可逆或不可逆的 DPD 抑制剂，包括 brivudin、sorivudin、eniluracil 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine 或与干扰免疫测定的物质，包括茶碱和可可碱。
- 并发严重的不受控制的医学疾病（由研究者判断），这可能会损害患者参与试验的能力
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：以氟嘧啶为基础的化疗
DPYD 基因型和 TDM 驱动的 5FU/卡培他滨剂量
|
使用 Mastercycler 平台在 24 孔板的单个孔中对每个样品进行多重扩增。
将模板和 Platinum Taq 聚合酶（Life Technologies，Carlsbad，California）添加到分析物特异性扩增混合物（AutoGenomics Inc.，Carlsbad，California）中。
扩增后，将板转移到 Infinity 分析仪（AutoGenomics Inc.）中，然后进行引物延伸和检测引物与排列在 Bio-FilmChip 上的单个寡核苷酸的杂交。
杂交后，BioFilmChips 在 Infiniti 光学模块中清洗和扫描。
Autogenomics DPYD 测定用于检测四种风险等位基因（IVS14+G>A、c.1679T>G、HapB3/c.1129-5923C>G 和 c.2846A>T）的存在。
对接受 5FU 的所有患者进行重复 PK 血浆采样。
从静脉穿刺取血到一根 5 ml 肝素管和一根 3 ml EDTA 管中，用于分析每个（2 周）治疗周期中的 5FU 稳态血浆浓度。
必须特别注意不要从药物输注部位取 PK 血。
对于 5FU，PK 采样在每个治疗周期第 3 天的 5FU 泵计算结束前两小时完成。
定量 5FU 暴露表示为浓度-时间曲线下的面积，单位为 mg•h/L，根据测得的 5FU 稳态血浆浓度和 5FU 输注持续时间计算得出。
在所有患者中，调整第二次和后续给药的 5FU 剂量以将 5FU AUC 目标定在 20 至 30 mg•h/L 之间
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
预定义的氟嘧啶相关（指数）毒性
大体时间：以氟嘧啶为基础的治疗 6 周后
|
指数毒性定义如下：
|
以氟嘧啶为基础的治疗 6 周后
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
5-氟尿嘧啶血浆浓度时间曲线下面积
大体时间：在 8 周
|
5FU 的 AUC 源自 5FU 稳态血浆浓度，在计划的连续药物输注结束前 2 小时获取。
5FU目标AUC定义为20-30 mg•h/L范围内
|
在 8 周
|
|
血浆中内源性二氢尿嘧啶/尿嘧啶比率
大体时间：在每个治疗周期开始时
|
在 5FU 或 Cp 的 PK 采样时分析内源性 UH2 与 U 的比率，并在每个治疗周期重复。
|
在每个治疗周期开始时
|
|
根据 RECIST v.1.1 的客观治疗反应（最佳反应）
大体时间：一线治疗结束
|
根据 RECIST 标准 v1.1 评估所有患者的客观治疗反应
|
一线治疗结束
|
|
无进展生存期
大体时间：疾病进展或死亡时间
|
定义为研究治疗开始与疾病进展或死亡之间的时间间隔，无论先到者是什么。
|
疾病进展或死亡时间
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年10月1日
初级完成 (实际的)
2015年11月1日
研究完成 (实际的)
2015年11月1日
研究注册日期
首次提交
2012年7月11日
首先提交符合 QC 标准的
2012年7月12日
首次发布 (估计)
2012年7月16日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年2月2日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年1月31日
最后验证
2016年1月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.