Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Farmakologidriven dosering av fluorpyrimidiner till cancerpatienter (FLOXTOX2)

31 januari 2016 uppdaterad av: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Farmakogenetik och terapeutisk läkemedelsövervakning för optimering av fluorpyrimidinbehandling hos patienter med avancerad kolorektal cancer

Fluorpyrimidinerna 5-fluorouracil (5FU) och capecitabin (Cp) är bland de mest använda cancerläkemedlen. Ändå finns det mycket kontrovers om den korrekta doseringen och det faktum att en minoritet av patienterna upplever allvarlig, ibland till och med dödlig toxicitet efter behandling. En viktig faktor som predisponerar patienter för allvarlig toxicitet är brist på det 5FU-katabola enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). Vår grupp identifierade 4 DPD-riskalleler hos över 300 schweiziska cancerpatienter, vilket resulterade i en 8 gånger ökad risk att uppleva allvarlig toxicitet från 5FU eller Cp. Hos patienter som får 5FU som en kontinuerlig infusion, finns det ackumulerande data som visar att det är fördelaktigt att hålla AUC för 5FU mellan 20-30 mg*h/L när det gäller behandlingstoxicitet och aktivitet. I denna studie kommer patienter som bär på minst 1/4 DPD-riskalleler att få en dosreduktion på 50 % av antingen 5FU eller Cp, med potential för senare dosökningar i frånvaro av allvarlig toxicitet. Dessutom kan patienter som får i.v. 5FU kommer att genomgå terapeutisk läkemedelsövervakning i slutet av den 2-dagars kontinuerliga infusionen, med efterföljande dosanpassningar för att rikta in sig på en 5FU AUC på 20-30 mg*h/L. Det primära studiens mål är att minska förekomsten av allvarlig behandlingsrelaterad toxicitet från 13 % (i historiska kontroller) till 5 % hos studiepatienter.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

37

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Schweiz
      • Bern, Schweiz, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Schweiz, 9007
        • Cantonal Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Cytologisk eller histologiskt bevisad diagnos av kolorektal cancer, metastaserad eller inoperabel avancerad sjukdom, inte mottaglig för botande terapi
  • Mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion (utanför bestrålade områden) som kan mätas i minst en dimension som ≥ 10 mm (≥ 15 mm vid lymfkörtlar) enligt RECIST v1.1
  • Tumör antingen vildtyp KRAS eller KRAS-muterad
  • Indikation för terapeutisk användning av kontinuerlig intravenös 5FU under 48 timmar ("deGramont"-regim) eller oral Cp, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel mot cancer (inklusive monoklonala antikroppar eller andra molekylärt inriktade läkemedel)
  • Kvalificerade behandlingsregimer inkluderar: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, modifierad FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU eller Cp monokemoterapi ("deGramont"-kur), XELOX, XELIRI, Capecitabin monokemoterapi
  • Alla kurer kan kombineras med anti-VEGF eller anti-EGFR riktad behandling som bevacizumab eller cetuximab
  • Patienterna får första linjens systemisk behandling (tidigare adjuvant kemoterapi är tillåten, tidigare rektal radiokemoterapi är tillåten om den avslutas >/=1 månad före registreringen till studien)
  • Skriftligt informerat samtycke före registrering till rättegången
  • Patienten är villig att genomgå farmakogenetisk och farmakokinetisk provtagning och analys
  • WHO prestationsstatus 0 eller 1
  • Kvinnliga eller manliga patienter >18 år
  • Tillräcklig organfunktion (ANC, PLT, bilirubin 2xULN, kreatininclearance)

Exklusions kriterier:

  • Känd överkänslighet mot testläkemedel eller någon av läkemedlets föreningar
  • Gravida eller ammande kvinnor
  • Patienter med cerebrala och/eller leptomeningeala metastaser är berättigade, såvida det inte finns behov av behandling med steroider
  • Risk för snabb försämring på grund av tumörsymtom eller tumörkomplikationer
  • Allvarlig eller okontrollerad hjärt-kärlsjukdom (t. ACS, hjärtsvikt NYHA III eller IV, kliniskt relevant myopati, historia av hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna, signifikanta arytmier)
  • Samtidig användning av reversibla eller irreversibla DPD-hämmare, inklusive brivudin, sorivudin, eniluracil 5-klor-2,4-dihydroxipyridin eller med substanser som interfererar med immunanalysen, inklusive teofyllin och teobromin.
  • Samtidig allvarlig okontrollerad medicinsk sjukdom (bedömd av utredaren) som kan försämra patientens förmåga att delta i prövningen

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NA
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: fluoropyrimidinbaserad kemoterapi
DPYD-genotyp och TDM-driven dosering av 5FU/Capecitabin
Övrig: 5FU och capecitabin (Xeloda®) dosering baserad på DPYD genotyp
Multiplex amplifiering av varje prov utförs i en individuell brunn på en 24-brunnars platta med hjälp av en Mastercycler-plattform. Template och Platinum Taq Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornien) tillsätts till en analytspecifik amplifieringsblandning (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Kalifornien). Efter amplifiering överförs plattan till Infinity-analysatorn (AutoGenomics Inc.), följt av primerförlängning och hybridisering av detektionsprimrar till individuella oligonukleotider arrangerade på Bio-FilmChip. Efter hybridisering tvättas och skannas BioFilmChips i Infinitis optikmodul. Autogenomics DPYD-analysen används för att detektera närvaron av de fyra riskallelerna (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G och c.2846A>T).
Övrig: Terapeutisk läkemedelsövervakning av 5FU
Upprepad PK-plasmaprovtagning görs hos alla patienter som får 5FU. Blod tas från venpunktion till ett 5 ml heparinrör och i ett 3 ml EDTA-rör för analys av 5FU steady-state plasmakoncentrationer i varje (2-veckors) behandlingscykel. Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt att inte ta PK-blod från platsen för läkemedelsinfusion. För 5FU görs PK-provtagning två timmar före det beräknade slutet av 5FU-pumpen på dag 3 i varje behandlingscykel. Den kvantitativa 5FU-exponeringen uttryckt som arean-under-koncentration-tidkurvan i mg•h/L beräknas från de uppmätta steady-state plasmakoncentrationerna av 5FU och varaktigheten av 5FU-infusionen. Hos alla patienter justeras 5FU-doserna för den andra och efterföljande administreringarna för att inrikta sig på en 5FU AUC mellan 20 och 30 mg•h/L

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fördefinierad fluoropyrimidinrelaterad (index) toxicitet
Tidsram: Efter 6 veckors fluoropyrimidin-baserad behandling

Indextoxicitet definieras enligt följande:

  • Alla biverkningar CTC grader ≥3, inklusive myelosuppression men exklusive illamående och kräkningar (som ofta beror på samtidig platinabehandling)
  • Fluoropyrimidinrelaterad toxicitet CTC grad ≥2, inklusive mukosit, uttorkning, hand-fot syndrom
  • Diarré CTC grad ≥2 som varar i >/=5 dagar eller en ökning med 2 CTC grader vid redan existerande diarré. Diarré ska inte utvärderas hos patienter med kolostomi
Efter 6 veckors fluoropyrimidin-baserad behandling

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Area-under-plasma-koncentrationstidskurvan för 5-fluorouracil
Tidsram: vid 8 veckor
AUC för 5FU som härlett från 5FU steady-state plasmakoncentrationer, tagna 2 timmar före det planerade slutet av den kontinuerliga läkemedelsinfusionen. 5FU mål-AUC definieras som inom intervallet 20-30 mg•h/l
vid 8 veckor
Endogent dihydrouracil/uracil-förhållande i plasma
Tidsram: i början av varje behandlingscykel
Endogent UH2 till U-förhållande som analyserats vid tidpunkten för PK-provtagning av 5FU eller Cp, och upprepas för varje behandlingscykel.
i början av varje behandlingscykel
Objektiv behandlingsrespons (bästa respons) enligt RECIST v.1.1
Tidsram: slutet av första linjens behandling
Objektivt behandlingssvar enligt RECIST-kriterierna v1.1 bedöms hos alla patienter
slutet av första linjens behandling
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: tidpunkt för sjukdomsprogression eller död
Definieras som tidsintervallet mellan start av studiebehandling och sjukdomsprogression eller död, vad som än kommer först.
tidpunkt för sjukdomsprogression eller död

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Cantonal Hospital of St. Gallen

Samarbetspartners

University of Bern

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 oktober 2012

Primärt slutförande (FAKTISK)

1 november 2015

Avslutad studie (FAKTISK)

1 november 2015

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

11 juli 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 juli 2012

Första postat (UPPSKATTA)

16 juli 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)

2 februari 2016

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

31 januari 2016

Senast verifierad

1 januari 2016

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • SG 343/12

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera