Pharmakologie-gesteuerte Dosierung von Fluorpyrimidinen bei Krebspatienten (FLOXTOX2)
31. Januar 2016 aktualisiert von: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen
Pharmakogenetik und therapeutische Arzneimittelüberwachung zur Optimierung der Fluorpyrimidin-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs
Die Fluorpyrimidine 5-Fluorouracil (5FU) und Capecitabin (Cp) gehören zu den am häufigsten verwendeten Krebsmedikamenten.
Dennoch gibt es viele Kontroversen über die richtige Dosierung und die Tatsache, dass eine Minderheit der Patienten nach der Behandlung eine schwere, manchmal sogar tödliche Toxizität erleidet.
Ein wichtiger Faktor, der Patienten für schwere Toxizität prädisponiert, ist ein Mangel an dem 5FU-katabolischen Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
Unsere Gruppe identifizierte 4 DPD-Risikoallele bei über 300 Schweizer Krebspatienten, die zu einem 8-fach erhöhten Risiko für eine schwere Toxizität von 5FU oder Cp führten.
Bei Patienten, die 5FU als kontinuierliche Infusion erhalten, liegen zunehmend Daten vor, die belegen, dass es im Hinblick auf die Toxizität und Aktivität der Behandlung vorteilhaft ist, die AUC von 5FU zwischen 20 und 30 mg*h/l zu halten.
In dieser Studie erhalten Patienten, die mindestens 1/4 DPD-Risikoallele tragen, eine 50%ige Dosisreduktion von entweder 5FU oder Cp, mit der Möglichkeit späterer Dosiserhöhungen ohne schwere Toxizität.
Zusätzlich können Patienten, die i.v.
5FU wird am Ende der 2-tägigen kontinuierlichen Infusion einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung unterzogen, mit anschließenden Dosisanpassungen, um eine 5FU-AUC von 20-30 mg*h/l anzustreben.
Das primäre Studienziel ist die Verringerung der Inzidenz schwerer behandlungsbedingter Toxizität von 13 % (in historischen Kontrollen) auf 5 % bei Studienpatienten.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
37
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Bern, Schweiz, 3010
- Inselspital
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St.Gallen, Schweiz, 9007
- Cantonal Hospital
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Zytologisch oder histologisch gesicherte Diagnose von Darmkrebs, metastasierter oder inoperabler fortgeschrittener Erkrankung, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist
- Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion (außerhalb bestrahlter Bereiche), die gemäß RECIST v1.1 in mindestens einer Dimension als ≥ 10 mm (≥ 15 mm bei Lymphknoten) gemessen werden kann
- Tumor entweder Wildtyp-KRAS oder KRAS-mutiert
- Indikation für die therapeutische Anwendung von kontinuierlichem intravenösem 5FU über 48 Stunden („deGramont“-Schema) oder oralem Cp, entweder allein oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten (einschließlich monoklonaler Antikörper oder anderer molekular zielgerichteter Medikamente)
- Geeignete Behandlungsschemata umfassen: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, modifiziertes FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU oder Cp-Monochemotherapie („deGramont“-Schema), XELOX, XELIRI, Capecitabin-Monochemotherapie
- Alle Behandlungsschemata können mit einer zielgerichteten Anti-VEGF- oder Anti-EGFR-Behandlung wie Bevacizumab oder Cetuximab kombiniert werden
- Patienten erhalten eine systemische Erstlinienbehandlung (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, vorherige rektale Radiochemotherapie ist zulässig, wenn sie >/= 1 Monate vor der Registrierung für die Studie abgeschlossen wurde)
- Schriftliche Einverständniserklärung vor der Anmeldung zur Studie
- Der Patient ist bereit, sich einer pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Probenahme und Analyse zu unterziehen
- WHO-Leistungsstatus 0 oder 1
- Weibliche oder männliche Patienten > 18 Jahre
- Ausreichende Organfunktion (ANC, PLT, Bilirubin 2xULN, Kreatinin-Clearance)
Ausschlusskriterien:
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder irgendwelche Verbindungen des Medikaments
- Schwangere oder stillende Frauen
- Patienten mit zerebralen und/oder leptomeningealen Metastasen sind geeignet, es sei denn, eine Behandlung mit Steroiden ist erforderlich
- Risiko einer schnellen Verschlechterung aufgrund von Tumorsymptomen oder Tumorkomplikationen
- Schwere oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. ACS, Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, klinisch relevante Myopathie, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate, signifikante Arrhythmien)
- Gleichzeitige Anwendung reversibler oder irreversibler DPD-Hemmer, einschließlich Brivudin, Sorivudin, Eniluracil 5-Chlor-2,4-Dihydroxypyridin oder mit Substanzen, die den Immunoassay stören, einschließlich Theophyllin und Theobromin.
- Gleichzeitige schwere unkontrollierte medizinische Erkrankung (vom Prüfarzt beurteilt), die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Fluorpyrimidin-basierte Chemotherapie
DPYD-Genotyp und TDM-gesteuerte Dosierung von 5FU/Capecitabin
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Die Multiplex-Amplifikation jeder Probe wird in einem einzelnen Well einer 24-Well-Platte unter Verwendung einer Mastercycler-Plattform durchgeführt.
Matrize und Platin-Taq-Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornien) werden zu einem analytspezifischen Amplifikationsmix (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Kalifornien) hinzugefügt.
Nach der Amplifikation wird die Platte in den Infinity-Analysator (AutoGenomics Inc.) überführt, gefolgt von Primerverlängerung und Hybridisierung von Detektionsprimern an einzelne Oligonukleotide, die auf dem Bio-FilmChip angeordnet sind.
Nach der Hybridisierung werden die BioFilmChips gewaschen und im Infiniti-Optikmodul gescannt.
Der Autogenomics DPYD-Assay wird verwendet, um das Vorhandensein der vier Risikoallele (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G und c.2846A>T) nachzuweisen.
Wiederholte PK-Plasmaprobenentnahmen werden bei allen Patienten durchgeführt, die 5FU erhalten.
Blut wird von der Venenpunktion in ein 5-ml-Heparinröhrchen und in ein 3-ml-EDTA-Röhrchen für die Analyse der 5FU-Steady-State-Plasmakonzentrationen in jedem (2-wöchigen) Behandlungszyklus entnommen.
Es muss besonders darauf geachtet werden, kein PK-Blut von der Stelle der Arzneimittelinfusion zu entnehmen.
Für 5FU wird die PK-Probenahme zwei Stunden vor dem berechneten Ende der 5FU-Pumpe am Tag 3 jedes Behandlungszyklus durchgeführt.
Die quantitative 5FU-Exposition, ausgedrückt als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve in mg·h/l, wird aus den gemessenen Steady-State-Plasmakonzentrationen von 5FU und der Dauer der 5FU-Infusion berechnet.
Bei allen Patienten werden die 5FU-Dosen für die zweite und alle weiteren Verabreichungen angepasst, um eine 5FU-AUC zwischen 20 und 30 mg·h/l anzustreben
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Vordefinierte Toxizität im Zusammenhang mit Fluorpyrimidin (Index).
Zeitfenster: Nach 6 Wochen Fluoropyrimidin-basierter Behandlung
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Die Indextoxizität ist wie folgt definiert:
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Nach 6 Wochen Fluoropyrimidin-basierter Behandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Area-under-the-Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve von 5-Fluorouracil
Zeitfenster: mit 8 wochen
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AUC von 5FU, abgeleitet von 5FU Steady-State-Plasmakonzentrationen, genommen 2 Stunden vor dem geplanten Ende der kontinuierlichen Arzneimittelinfusion.
Die 5FU-Ziel-AUC liegt im Bereich von 20–30 mg•h/l
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mit 8 wochen
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Endogenes Dihydrouracil/Uracil-Verhältnis im Plasma
Zeitfenster: zu Beginn jedes Behandlungszyklus
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Verhältnis von endogenem UH2 zu U, wie zum Zeitpunkt der PK-Probenahme von 5FU oder Cp analysiert und für jeden Behandlungszyklus wiederholt.
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zu Beginn jedes Behandlungszyklus
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Objektives Behandlungsansprechen (bestes Ansprechen) gemäß RECIST v.1.1
Zeitfenster: Ende der Erstbehandlung
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Das objektive Ansprechen auf die Behandlung gemäß den RECIST-Kriterien v1.1 wird bei allen Patienten beurteilt
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Ende der Erstbehandlung
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes
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Definiert als das Zeitintervall zwischen Beginn der Studienbehandlung und Krankheitsprogression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Mitarbeiter
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. Oktober 2012
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
1. November 2015
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
1. November 2015
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
11. Juli 2012
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
12. Juli 2012
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
16. Juli 2012
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
2. Februar 2016
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
31. Januar 2016
Zuletzt verifiziert
1. Januar 2016
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmtumoren
- Rektale Erkrankungen
- Kolorektale Neubildungen
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antimetaboliten, antineoplastisch
- Antimetaboliten
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Fluorouracil
- Capecitabin
Andere Studien-ID-Nummern
- SG 343/12
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