QUILT-3.020: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자의 ALT-801 연구

다발성 골수종(MM)은 모든 암의 1%, 혈액 종양의 10%를 차지하는 형질 세포 악성 종양이며, 두 번째로 흔히 진단되는 혈액 악성 종양입니다. 미국에서 MM으로 인한 20,520건의 새로운 MM 사례와 10,610건의 사망이 있습니다. 역사적으로 MM에 대한 표준 1차 요법은 멜팔란 및 프레드니손과 같은 알킬화제와의 병용 요법으로 구성되었습니다. 이러한 병용 요법의 반응률은 약 50%이지만 5년 생존율은 33%로 여전히 낮습니다. 젊은 환자의 경우, 멜팔란을 사용한 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 이어 종양 축소 화학 요법이 지속적이고 지속적인 완화 가능성을 높이기 위한 선택 치료법입니다. 그러나 MM으로 진단받은 환자의 많은 비율이 연령이나 동반 질환으로 인해 ASCT에 적합하지 않습니다. MM 치료에 대한 접근 방식은 지난 10년 동안 프로테아좀 억제제인 ​​보르테조밉과 면역조절제(ImiDs)인 탈리도마이드 또는 레날리도마이드의 도입으로 급격한 변화를 겪었습니다. MM 치료의 일부 발전에도 불구하고 이 질병은 최소 잔여 질병의 지속성으로 인해 치료가 불가능한 상태로 남아 있습니다. 따라서 현재의 치료 옵션을 보완하거나 개선하는 새로운 양식이 필요합니다.

면역조절제가 골수종에 효과적이라는 충분한 증거가 있습니다. 레날리도마이드 및 탈리도마이드가 공동자극 경로를 통해 항원 제시 세포의 존재 하에 T 세포를 자극하는 것으로 나타났다. 또한, NK 세포 기능의 조절은 레날리도마이드로 치료받은 MM 환자에서 관찰된 항종양 활성과 관련이 있습니다. NK 세포는 IL-2 투여 후 강력한 항-MM 활성을 나타내며 생체 외 IL-2 활성화 및 정맥 투여 NK 세포는 MM 보유 마우스에서 생존을 연장한다는 것이 입증되었습니다. 따라서 MM 치료에서 NK 세포의 역할과 중요성을 더욱 입증합니다. 종합하면, 이러한 데이터는 강력한 면역 치료제의 사용이 MM 환자에게 지속적인 면역 반응을 제공하거나 잠재적으로 치료할 수 있는 매력적인 접근 방식임을 시사합니다.

또한, 면역 요법은 다른 암 유형을 치료하기 위한 잘 확립된 접근법입니다. 주목을 받은 한 가지 전략은 IL-2와 같은 사이토카인으로 치료하여 항종양 면역을 강화하는 것입니다. 불행하게도, 이 치료와 관련된 상당한 독성으로 인해 종양 부위에서 유효 선량을 달성하기 어렵고 치료할 수 있는 인구가 제한됩니다. 따라서 IL-2의 효과를 향상시키고 임상적 이점을 손상시키지 않으면서 독성을 줄이며 보다 편리한 투약 요법을 제공하고 MM을 포함한 다른 진단을 치료하는 혁신적인 전략이 절실히 필요합니다.

Altor Bioscience Corp.는 종양 표적 IL-2 융합 단백질인 ALT-801을 개발했습니다. ALT-801은 HLA-A2 맥락에서 제시된 종양 관련 인간 p53 펩티드에 결합할 수 있는 TCR 도메인에 유전적으로 연결된 인간 재조합 IL-2를 포함합니다. 동물 연구에 따르면 ALT-801은 면역 효과 세포를 활성화하고 효과 세포와 종양 세포를 결합하며 면역 세포 매개 활성을 자극하는 치료적 접근 방식에 유용할 수 있습니다. 또한, 다양한 마우스 이종이식 모델에서 이 분자는 효능을 증가시키지만 고용량 rhIL-2의 부작용을 줄입니다.

더욱이, 인간 연구는 ALT-801이 MTD(즉, 0.04mg/kg)은 내약성이 좋고, 유리한 PK 약물 프로필을 나타내며, 인간에서 면역학적 효능을 나타내고, 암 환자에서 임상적 이점의 증거를 제공하고, 단일 요법 치료에서 ALT-801의 더 높은 용량(0.08mg/kg)은 전이성 암 환자에서 더 나은 임상적 이점과 관련이 있습니다.

또한, 다양한 기원과 관련 MM 모델을 가진 다양한 종양에 대한 전임상 연구 결과는 ALT-801이 골수종 종양 보유 마우스에서 NK 세포 및 CD8+ T 세포 수 및 비율을 증가시킬 수 있는 강력한 면역자극 분자임을 나타냅니다. 단일 또는 다중 투여 요법은 강력한 항종양 활성을 나타내고 면역적격 마우스 모델에서 확립된 골수종 세포에 대해 오래 지속되는 면역학적 기억을 유도하여 MM 환자에 대한 치유적 치료의 가능성을 시사합니다.

이러한 결과를 바탕으로 ALT-801은 단일 제제 치료제로서 재발성 또는 재발성 및 불응성 MM 환자에게 지속적인 임상적 이점을 제공할 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 MM 환자에서 ALT-801의 허용 가능한 용량 수준을 설정하고 항종양 활성을 추정하고 이러한 환자에서 ALT-801의 약동학 및 면역원성 프로필을 특성화합니다.