QUILT-3.020: Eine Studie zu ALT-801 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Multiples Myelom (MM) ist ein maligner Plasmazelltumor, der 1 % aller Krebsarten und 10 % aller hämatologischen Neoplasmen ausmacht und der am zweithäufigsten diagnostizierte hämatologische Malignom ist. In den Vereinigten Staaten gibt es schätzungsweise 20.520 neue Fälle von MM und 10.610 Todesfälle aufgrund von MM. In der Vergangenheit bestand die Standard-Erstlinientherapie für MM aus einer Kombinationstherapie mit einem alkylierenden Wirkstoff wie Melphalan und Prednison. Die Ansprechraten bei einer solchen Kombinationstherapie liegen bei etwa 50 %, aber die 5-Jahres-Überlebensraten bleiben mit 33 % niedrig. Bei jüngeren Patienten ist eine Debulking-Chemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) mit Melphalan die Behandlung der Wahl, um das Potenzial für eine anhaltende dauerhafte Remission zu erhöhen. Ein großer Prozentsatz der mit MM diagnostizierten Patienten ist jedoch aufgrund des Alters oder von Komorbiditäten keine geeigneten Kandidaten für eine ASCT. Der Ansatz zur MM-Behandlung hat sich in den letzten zehn Jahren mit der Einführung des Proteasom-Inhibitors Bortezomib und der immunmodulatorischen Medikamente (ImiDs), Thalidomid oder Lenalidomid, radikal verändert. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung von MM bleibt die Krankheit aufgrund der Persistenz einer minimalen Resterkrankung unheilbar. Daher werden neue Modalitäten benötigt, die die derzeitigen Behandlungsoptionen ergänzen oder verbessern.

Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass immunmodulatorische Medikamente gegen das Myelom wirksam sind. Es wurde gezeigt, dass Lenalidomid und Thalidomid T-Zellen in Gegenwart von Antigen-präsentierenden Zellen über den kostimulatorischen Weg stimulieren. Außerdem wurde eine Modulation der NK-Zellfunktion mit einer Antitumoraktivität in Verbindung gebracht, die bei mit Lenalidomid behandelten MM-Patienten beobachtet wurde. Es wurde gezeigt, dass NK-Zellen nach IL-2-Verabreichung eine starke Anti-MM-Aktivität zeigen, und ex vivo IL-2-aktivierte und intravenös verabreichte NK-Zellen verlängern das Überleben in MM-tragenden Mäusen. Somit wird die Rolle und Bedeutung von NK-Zellen bei der Behandlung von MM weiter demonstriert. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass die Verwendung eines potenten Immuntherapeutikums ein attraktiver Ansatz ist, um dauerhafte Immunantworten für Patienten mit MM bereitzustellen oder diese sogar potenziell zu heilen.

Darüber hinaus ist die Immuntherapie ein etablierter Ansatz zur Behandlung anderer Krebsarten. Eine Strategie, die Beachtung gefunden hat, ist die Behandlung mit Cytokinen wie IL-2, um die Anti-Tumor-Immunität zu verstärken. Unglücklicherweise macht es die mit dieser Behandlung verbundene beträchtliche Toxizität schwierig, eine wirksame Dosis an der Stelle des Tumors zu erreichen, und schränkt die zu behandelnde Population ein. Daher besteht ein dringender Bedarf an innovativen Strategien, die die Wirkungen von IL-2 verstärken, seine Toxizität reduzieren, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen, ein bequemeres Dosierungsschema bieten und andere Diagnosen, einschließlich MM, behandeln.

Altor Bioscience Corp. hat ein Tumor-gerichtetes IL-2-Fusionsprotein, ALT-801, entwickelt, das humanes rekombinantes IL-2 umfasst, das genetisch mit einer TCR-Domäne verbunden ist, die in der Lage ist, ein Tumor-assoziiertes humanes p53-Peptid zu binden, das im Kontext von HLA-A2 präsentiert wird. Tierstudien haben gezeigt, dass ALT-801 in einem therapeutischen Ansatz zur Aktivierung von Immuneffektorzellen, zur Zusammenführung von Effektorzellen und Tumorzellen und zur Stimulierung der durch Immunzellen vermittelten Aktivität nützlich sein könnte. Darüber hinaus erhöht dieses Molekül in verschiedenen Maus-Xenotransplantatmodellen die Wirksamkeit, verringert aber die Nebenwirkungen von hochdosiertem rhIL-2.

Darüber hinaus deuten Humanstudien darauf hin, dass ALT-801 täglich für zwei 4-Tages-Zyklen bei der MTD (d. h. 0,04 mg/kg) ist gut verträglich, weist ein günstiges PK-Arzneimittelprofil auf, zeigt immunologische Wirksamkeit beim Menschen, liefert Hinweise auf einen klinischen Nutzen bei Krebspatienten und eine höhere Dosierung (0,08 mg/kg) von ALT-801 in einer Monotherapiebehandlung war mit einem besseren klinischen Nutzen bei Patienten mit metastasierendem Krebs assoziiert.

Auch die Ergebnisse vorklinischer Studien an verschiedenen Tumoren mit unterschiedlichem Ursprung und relevanten MM-Modellen weisen darauf hin, dass ALT-801 ein starkes immunstimulierendes Molekül ist, das in der Lage ist, die Anzahl und den Prozentsatz von NK-Zellen und CD8+-T-Zellen in Mäusen mit Myelom-Tumor zu erhöhen, ALT-801 in Einzel- oder Mehrfachdosis-Behandlungsschemata zeigen eine starke Antitumoraktivität und induzierten ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis gegen gut etablierte Myelomzellen im immunkompetenten Mausmodell, was auf das Potenzial einer heilenden Behandlung für Patienten mit MM hindeutet.

Basierend auf diesen Erkenntnissen kann ALT-801 als Einzelwirkstoff-Therapeutikum dauerhaften klinischen Nutzen für Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem MM bieten. In dieser Studie werden wir die tolerierbare Dosis von ALT-801 bei MM-Patienten festlegen, die Antitumoraktivität abschätzen und das pharmakokinetische und immunogene Profil von ALT-801 bei solchen Patienten charakterisieren.