QUILT-3.020: исследование ALT-801 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное новообразование плазматических клеток, которое составляет 1% всех видов рака и 10% гематологических новообразований и является вторым наиболее часто диагностируемым гематологическим злокачественным новообразованием. По оценкам, в США зарегистрировано 20 520 новых случаев ММ и 10 610 случаев смерти от ММ. Исторически сложилось так, что стандартная терапия первой линии при ММ состояла из комбинированной терапии с алкилирующими агентами, такими как мелфалан и преднизолон. Частота ответа на такую ​​комбинированную терапию составляет примерно 50%, но показатели пятилетней выживаемости остаются низкими и составляют 33%. Для более молодых пациентов химиотерапия для уменьшения объема опухоли с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (АТСК) с мелфаланом является методом выбора для повышения потенциала устойчивой длительной ремиссии. Однако большой процент пациентов с диагнозом ММ не являются подходящими кандидатами для АСКТ из-за возраста или сопутствующих заболеваний. Подход к лечению ММ претерпел радикальные изменения за последнее десятилетие с появлением ингибитора протеасомы бортезомиба и иммуномодулирующих препаратов (имиД), талидомида или леналидомида. Несмотря на некоторые успехи в лечении ММ, заболевание остается неизлечимым из-за персистенции минимальной остаточной болезни. Таким образом, необходимы новые методы, дополняющие или улучшающие существующие варианты лечения.

Существует достаточно доказательств того, что иммуномодулирующие препараты эффективны против миеломы. Было показано, что леналидомид и талидомид стимулируют Т-клетки в присутствии антигенпрезентирующих клеток посредством костимулирующего пути. Кроме того, модуляция функции NK-клеток была связана с противоопухолевой активностью, наблюдаемой у пациентов с ММ, получавших леналидомид. Было продемонстрировано, что NK-клетки проявляют мощную анти-ММ активность после введения IL-2, а ex vivo IL-2-активированные и введенные внутривенно NK-клетки продлевают выживаемость у мышей, несущих ММ. Таким образом, еще раз продемонстрировав роль и важность NK-клеток в лечении ММ. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что использование сильнодействующих иммунотерапевтических средств является привлекательным подходом для обеспечения устойчивого иммунного ответа или даже потенциального излечения пациентов с ММ.

Кроме того, иммунотерапия является хорошо зарекомендовавшим себя подходом к лечению других видов рака. Одной из стратегий, которая привлекла внимание, является лечение цитокинами, такими как IL-2, для усиления противоопухолевого иммунитета. К сожалению, значительная токсичность, связанная с этим лечением, затрудняет достижение эффективной дозы в месте опухоли и ограничивает популяцию, которую можно лечить. Таким образом, существует острая потребность в инновационных стратегиях, которые усиливают эффекты ИЛ-2, снижают его токсичность без ущерба для клинической пользы, обеспечивают более удобный режим дозирования и лечат другие диагнозы, включая ММ.

Компания Altor Bioscience Corp. разработала слитый белок IL-2, нацеленный на опухоль, ALT-801, содержащий рекомбинантный IL-2 человека, генетически связанный с доменом TCR, способным связывать ассоциированный с опухолью пептид p53 человека, представленный в контексте HLA-A2. Исследования на животных показали, что ALT-801 может быть полезен в терапевтическом подходе для активации иммунных эффекторных клеток, объединения эффекторных клеток и опухолевых клеток и стимуляции активности, опосредованной иммунными клетками. Кроме того, в различных моделях ксенотрансплантатов мышей эта молекула повышает эффективность, но уменьшает побочные эффекты высоких доз rhIL-2.

Более того, исследования на людях показывают, что ALT-801 вводят ежедневно в течение двух 4-дневных циклов в MTD (т.е. 0,04 мг/кг) хорошо переносится, обладает благоприятным фармакокинетическим профилем, проявляет иммунологическую активность у людей, свидетельствует о клинической пользе у онкологических больных, а более высокий уровень дозировки (0,08 мг/кг) АЛТ-801 в монотерапевтическом лечении был связаны с лучшим клиническим эффектом у пациентов с метастатическим раком.

Кроме того, результаты доклинических исследований различных опухолей различного происхождения и соответствующих моделей ММ указывают на то, что ALT-801 является мощной иммуностимулирующей молекулой, способной увеличивать количество и процентное содержание NK-клеток и CD8+ T-клеток у мышей с миеломными опухолями, ALT-801 в схемы лечения с однократным или многократным приемом проявляют мощную противоопухолевую активность и индуцируют долговременную иммунологическую память в отношении укоренившихся клеток миеломы в модели иммунокомпетентных мышей, что указывает на возможность излечения пациентов с ММ.

Основываясь на этих выводах, АЛТ-801 в качестве монотерапии может обеспечить длительную клиническую пользу у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ. В этом исследовании мы установим переносимый уровень дозы АЛТ-801 у пациентов с ММ, а также оценим противоопухолевую активность и охарактеризуем профиль фармакокинетики и иммуногенности АЛТ-801 у таких пациентов.