QUILT-3.020: En studie av ALT-801 hos patienter med återfall eller refraktärt multipelt myelom

Multipelt myelom (MM) är en plasmacellmalignitet som utgör 1 % av alla cancerformer och 10 % av hematologisk neoplasma, och är den näst vanligaste diagnostiserade hematologiska maligniteten. Det finns uppskattningsvis 20 520 nya fall av MM och 10 610 dödsfall på grund av MM i USA. Historiskt sett bestod standardbehandling för MM av kombinationsterapi med ett alkylerande medel, såsom melfalan och prednison. Svarsfrekvensen med sådan kombinationsterapi är cirka 50 %, men femårsöverlevnaden är fortfarande låg på 33 %. För yngre patienter är debulking kemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) med melfalan valet av behandling för att öka potentialen för en ihållande varaktig remission. En stor andel av patienterna med diagnosen MM är dock inte lämpliga kandidater för ASCT på grund av ålder eller komorbiditeter. Tillvägagångssättet för MM-behandling har genomgått en radikal transformation under det senaste decenniet med introduktionen av proteasomhämmaren bortezomib och immunmodulerande läkemedel (ImiDs), talidomid eller lenalidomid. Trots vissa framsteg i behandlingen av MM förblir sjukdomen obotlig på grund av kvarvarande minimal kvarvarande sjukdom. Således behövs nya modaliteter som kompletterar eller förbättrar nuvarande behandlingsalternativ.

Det finns gott om bevis för att immunmodulerande läkemedel är effektiva mot myelom. Lenalidomid och talidomid har visats stimulera T-celler i närvaro av antigenpresenterande celler via samstimulerande väg. Modulering av NK-cellsfunktion har också associerats med antitumöraktivitet som observerats hos MM-patienter som behandlats med lenalidomid. Det har visats att NK-celler uppvisar potent anti-MM-aktivitet efter IL-2-administrering, och ex vivo IL-2-aktiverade och intravenöst administrerade NK-celler förlänger överlevnaden i MM-bärande möss. På så sätt ytterligare demonstrerar rollen och betydelsen av NK-celler i behandlingen av MM. Sammantaget tyder dessa data på att användningen av ett potent immunterapeutiskt medel är ett attraktivt tillvägagångssätt för att tillhandahålla hållbara immunsvar till eller till och med potentiellt bota patienter med MM.

Dessutom är immunterapi ett väletablerat tillvägagångssätt för behandling av andra cancertyper. En strategi som har uppmärksammats är behandling med cytokiner såsom IL-2 för att förbättra antitumörimmuniteten. Tyvärr gör den avsevärda toxiciteten som är förknippad med denna behandling det svårt att uppnå en effektiv dos vid tumörstället och begränsar den population som kan behandlas. Det finns således ett kritiskt behov av innovativa strategier som förstärker effekterna av IL-2, minskar dess toxicitet utan att kompromissa med klinisk nytta, ger en mer bekväm doseringsregim och behandlar andra diagnoser inklusive MM.

Altor Bioscience Corp. har utvecklat ett tumörriktat IL-2-fusionsprotein, ALT-801, innefattande humant rekombinant IL-2 som är genetiskt kopplat till en TCR-domän som kan binda en tumörassocierad human p53-peptid som presenteras i HLA-A2-sammanhang. Djurstudier har visat att ALT-801 skulle kunna vara användbar i ett terapeutiskt tillvägagångssätt för att aktivera immuneffektorceller, föra samman effektorceller och tumörceller och stimulera immuncellsmedierad aktivitet. Dessutom, i olika musxenograftmodeller, ökar denna molekyl effektiviteten men minskar biverkningarna av högdos rhIL-2.

Humanstudier indikerar dessutom att ALT-801 ges dagligen under två 4-dagarscykler vid MTD (dvs. 0,04 mg/kg) tolereras väl, uppvisar en gynnsam PK-läkemedelsprofil, uppvisar immunologisk styrka hos människor, ger bevis på klinisk nytta hos cancerpatienter och en högre dosnivå (0,08 mg/kg) av ALT-801 i en monoterapibehandling var associerad med bättre klinisk nytta hos patienter med metastaserande cancer.

Resultaten från prekliniska studier i olika tumörer med olika ursprung och relevanta MM-modeller indikerar också att ALT-801 är en potent immunstimulerande molekyl som kan öka antalet NK-celler och CD8+ T-celler och procentandelar i myelomtumörbärande möss, ALT-801 i enkel- eller flerdosbehandlingsregimer uppvisar potent antitumöraktivitet och inducerade långvarigt immunologiskt minne mot väletablerade myelomceller i den immunkompetenta musmodellen, vilket tyder på potentialen för botande behandling för patienter med MM.

Baserat på dessa fynd kan ALT-801 som ett läkemedel med enbart medel ge varaktiga kliniska fördelar för patienter med återfall eller återfall och refraktär MM. I denna studie kommer vi att fastställa den tolererbara dosnivån av ALT-801 hos MM-patienter, och uppskatta antitumöraktiviteten och karakterisera den farmakokinetiska och immunogenicitetsprofilen för ALT-801 hos sådana patienter.