QUILT-3.020: Tutkimus ALT-801:stä potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma

Multippeli myelooma (MM) on plasmasolun pahanlaatuisuus, joka muodostaa 1 % kaikista syövistä ja 10 % hematologisista kasvaimista, ja se on toiseksi yleisimmin diagnosoitu hematologinen pahanlaatuisuus. Yhdysvalloissa on arviolta 20 520 uutta MM-tapausta ja 10 610 kuolemantapausta. Historiallisesti MM:n standardi ensilinjan hoito koostui yhdistelmähoidosta alkyloivan aineen, kuten melfalaanin ja prednisonin, kanssa. Vastausprosentti tällaisella yhdistelmähoidolla on noin 50 %, mutta viiden vuoden eloonjäämisaste on edelleen alhainen, 33 %. Nuoremmille potilaille kemoterapiaa vähentävä kemoterapia, jota seuraa autologinen kantasolusiirto (ASCT) melfalaanin kanssa, on ensisijainen hoitomuoto, joka lisää jatkuvan kestävän remission mahdollisuuksia. Suuri osa potilaista, joilla on diagnosoitu MM, ei kuitenkaan sovellu ASCT:hen iän tai muiden sairauksien vuoksi. Lähestymistapa MM-hoitoon on kokenut radikaalin muutoksen viimeisen vuosikymmenen aikana, kun proteasomi-inhibiittori, bortetsomibi ja immunomoduloivat lääkkeet (ImiD:t), talidomidi tai lenalidomidi on otettu käyttöön. Huolimatta joistakin edistysaskeleista MM:n hoidossa, tauti on edelleen parantumaton minimaalisen jäännössairauden jatkumisen vuoksi. Siksi tarvitaan uusia menetelmiä, jotka täydentävät tai parantavat nykyisiä hoitovaihtoehtoja.

On olemassa runsaasti todisteita siitä, että immunomoduloivat lääkkeet ovat tehokkaita myeloomaa vastaan. Lenalidomidin ja talidomidin on osoitettu stimuloivan T-soluja antigeeniä esittelevien solujen läsnä ollessa kostimulatorisen reitin kautta. Myös NK-solujen toiminnan modulaatio on yhdistetty kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen, joka on havaittu lenalidomidilla hoidetuilla MM-potilailla. On osoitettu, että NK-soluilla on voimakas anti-MM-aktiivisuus IL-2:n antamisen jälkeen, ja ex vivo IL-2:lla aktivoidut ja suonensisäisesti annetut NK-solut pidentävät MM-soluja kantavien hiirten eloonjäämistä. Tämä osoittaa edelleen NK-solujen roolin ja merkityksen MM:n hoidossa. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että tehokkaan immunoterapeuttisen aineen käyttö on houkutteleva tapa tarjota kestäviä immuunivasteita MM-potilaille tai jopa mahdollisesti parantaa niitä.

Lisäksi immunoterapia on vakiintunut lähestymistapa muiden syöpien hoitoon. Yksi strategia, joka on saanut huomiota, on hoito sytokiineilla, kuten IL-2:lla, tehostamaan kasvainten vastaista immuniteettia. Valitettavasti tähän hoitoon liittyvä huomattava toksisuus vaikeuttaa tehokkaan annoksen saavuttamista kasvainkohdassa ja rajoittaa hoidettavissa olevaa populaatiota. Siten on kriittinen tarve innovatiivisille strategioille, jotka tehostavat IL-2:n vaikutuksia, vähentävät sen toksisuutta vaarantamatta kliinistä hyötyä, tarjoavat kätevämmän annosteluohjelman ja hoitavat muita diagnooseja, mukaan lukien MM.

Altor Bioscience Corp. on kehittänyt kasvaimeen kohdistetun IL-2-fuusioproteiinin, ALT-801:n, joka sisältää ihmisen rekombinantti-IL-2:ta geneettisesti liitettynä TCR-domeeniin, joka kykenee sitomaan kasvaimeen liittyvää ihmisen p53-peptidiä, joka esitetään HLA-A2:n yhteydessä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että ALT-801 voisi olla käyttökelpoinen terapeuttisessa lähestymistavassa immuuniefektorisolujen aktivoimiseksi, efektorisolujen ja kasvainsolujen yhdistämiseksi ja immuunisoluvälitteisen aktiivisuuden stimuloimiseksi. Lisäksi useissa hiiren ksenograftimalleissa tämä molekyyli lisää suuren annoksen rhIL-2:n tehokkuutta, mutta vähentää sivuvaikutuksia.

Lisäksi ihmistutkimukset osoittavat, että ALT-801:tä annetaan päivittäin kahden 4 päivän syklin ajan MTD:llä (ts. 0,04 mg/kg) on ​​hyvin siedetty, sillä on suotuisa PK-lääkeprofiili, immunologinen teho ihmisillä, se tarjoaa näyttöä kliinisestä hyödystä syöpäpotilailla ja korkeampi annostaso (0,08 mg/kg) ALT-801:tä monoterapiassa. parempaa kliinistä hyötyä potilailla, joilla on metastaattinen syöpä.

Myös esikliiniset tutkimukset erilaisilla kasvaimilla, joilla on eri alkuperä ja asiaankuuluvat MM-mallit, osoittavat, että ALT-801 on voimakas immunostimuloiva molekyyli, joka pystyy lisäämään NK-solujen ja CD8+ T-solujen määrää ja prosenttiosuuksia myeloomakasvainta kantavissa hiirissä, ALT-801 in kerta- tai usean annoksen hoito-ohjelmat osoittavat voimakasta kasvainten vastaista aktiivisuutta ja indusoi pitkäkestoista immunologista muistia vakiintuneita myeloomasoluja vastaan ​​immunokompetentissa hiirimallissa, mikä viittaa parantavan hoidon mahdollisuuteen potilailla, joilla on MM.

Näiden havaintojen perusteella ALT-801 yhden aineen terapeuttisena aineena voi tarjota kestävää kliinistä hyötyä potilaille, joilla on uusiutunut tai uusiutunut ja refraktaarinen MM. Tässä tutkimuksessa määritämme ALT-801:n siedettävän annostason MM-potilailla, arvioimme kasvainten vastaisen aktiivisuuden ja karakterisoimme ALT-801:n farmakokineettisen ja immunogeenisyysprofiilin tällaisilla potilailla.