QUILT-3.020 : Une étude de l'ALT-801 chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

Le myélome multiple (MM) est une tumeur maligne des plasmocytes qui représente 1 % de tous les cancers et 10 % des néoplasmes hématologiques, et est la deuxième tumeur maligne hématologique la plus fréquemment diagnostiquée. Il y a environ 20 520 nouveaux cas de MM et 10 610 décès dus au MM aux États-Unis. Historiquement, le traitement standard de première intention du MM consistait en une thérapie combinée avec un agent alkylant, tel que le melphalan et la prednisone. Les taux de réponse avec une telle thérapie combinée sont d'environ 50 %, mais les taux de survie à cinq ans restent faibles à 33 %. Pour les patients plus jeunes, la chimiothérapie de réduction suivie d'une autogreffe de cellules souches (ASCT) avec du melphalan est le traitement de choix pour augmenter le potentiel d'une rémission durable soutenue. Cependant, un grand pourcentage de patients diagnostiqués avec MM ne sont pas des candidats appropriés pour l'ASCT en raison de leur âge ou de comorbidités. L'approche du traitement du MM a subi une transformation radicale au cours de la dernière décennie avec l'introduction de l'inhibiteur du protéasome, le bortézomib, et des médicaments immunomodulateurs (ImiD), la thalidomide ou la lénalidomide. Malgré quelques progrès dans le traitement du MM, la maladie reste incurable en raison de la persistance d'une maladie résiduelle minime. Ainsi, de nouvelles modalités complétant ou améliorant les options de traitement actuelles sont nécessaires.

Il existe de nombreuses preuves que les médicaments immunomodulateurs sont efficaces contre le myélome. Il a été démontré que le lénalidomide et la thalidomide stimulent les lymphocytes T en présence de cellules présentatrices d'antigène via la voie de costimulation. De plus, la modulation de la fonction des cellules NK a été associée à l'activité anti-tumorale observée chez les patients MM traités par le lénalidomide. Il a été démontré que les cellules NK présentent une puissante activité anti-MM après l'administration d'IL-2, et que les cellules NK activées par IL-2 ex vivo et administrées par voie intraveineuse prolongent la survie des souris porteuses de MM. Démontrant ainsi davantage le rôle et l'importance des cellules NK dans le traitement du MM. Prises ensemble, ces données suggèrent que l'utilisation d'un puissant immunothérapeutique est une approche intéressante pour fournir des réponses immunitaires durables aux patients atteints de MM ou même potentiellement les guérir.

De plus, l'immunothérapie est une approche bien établie pour le traitement d'autres types de cancer. Une stratégie qui a retenu l'attention est le traitement avec des cytokines telles que l'IL-2 pour renforcer l'immunité anti-tumorale. Malheureusement, la toxicité importante associée à ce traitement rend difficile l'obtention d'une dose efficace au site de la tumeur et limite la population pouvant être traitée. Ainsi, il existe un besoin critique de stratégies innovantes qui renforcent les effets de l'IL-2, réduisent sa toxicité sans compromettre les avantages cliniques, fournissent un schéma posologique plus pratique et traitent d'autres diagnostics, y compris le MM.

Altor Bioscience Corp. a développé une protéine de fusion IL-2 ciblée sur la tumeur, ALT-801, comprenant de l'IL-2 humaine recombinante génétiquement liée à un domaine TCR capable de se lier à un peptide p53 humain associé à la tumeur présenté dans le contexte de HLA-A2. Des études animales ont indiqué que l'ALT-801 pourrait être utile dans une approche thérapeutique pour activer les cellules effectrices immunitaires, réunir les cellules effectrices et les cellules tumorales et stimuler l'activité médiée par les cellules immunitaires. De plus, dans divers modèles de xénogreffes murines, cette molécule augmente l'efficacité mais diminue les effets secondaires de la rhIL-2 à forte dose.

De plus, des études sur l'homme indiquent que l'ALT-801 est administré quotidiennement pendant deux cycles de 4 jours au MTD (c'est-à-dire 0,04 mg/kg) est bien toléré, présente un profil médicamenteux pharmacocinétique favorable, présente une puissance immunologique chez l'homme, apporte la preuve d'un bénéfice clinique chez les patients cancéreux et un niveau de dosage plus élevé (0,08 mg/kg) d'ALT-801 dans un traitement en monothérapie a été associée à un meilleur bénéfice clinique chez les patients atteints d'un cancer métastatique.

En outre, les résultats d'études précliniques sur diverses tumeurs d'origines diverses et sur des modèles de MM pertinents indiquent que l'ALT-801 est une puissante molécule immunostimulatrice capable d'augmenter le nombre et le pourcentage de cellules NK et de cellules T CD8+ chez les souris porteuses de tumeurs myélomateuses, l'ALT-801 dans les régimes de traitement à dose unique ou multidose présentent une puissante activité antitumorale et induit une mémoire immunologique de longue durée contre les cellules de myélome bien établies dans le modèle de souris immunocompétente, suggérant le potentiel d'un traitement curatif pour les patients atteints de MM.

Sur la base de ces résultats, l'ALT-801 en tant qu'agent thérapeutique unique peut apporter un bénéfice clinique durable aux patients atteints de MM récidivant ou récidivant et réfractaire. Dans cette étude, nous établirons le niveau de dose tolérable d'ALT-801 chez les patients atteints de MM, évaluerons l'activité anti-tumorale et caractériserons le profil pharmacocinétique et d'immunogénicité de l'ALT-801 chez ces patients.