QUILT-3.020: 再発または難治性の多発性骨髄腫患者におけるALT-801の研究

多発性骨髄腫 (MM) は、すべてのがんの 1% と血液腫瘍の 10% を占める形質細胞悪性腫瘍であり、2 番目に多く診断される血液悪性腫瘍です。 米国では、推定 20,520 人の MM の新規症例と 10,610 人の MM による死亡があります。 歴史的に、MM の標準的な一次治療は、メルファランやプレドニゾンなどのアルキル化剤との併用療法で構成されていました。 このような併用療法による奏効率は約 50% ですが、5 年生存率は 33% と低いままです。 若年患者の場合、減量化学療法とそれに続くメルファランによる自家幹細胞移植 (ASCT) が、持続的な寛解の可能性を高めるための最適な治療法です。 ただし、MM と診断された患者の大部分は、年齢または併存疾患のために ASCT の適切な候補ではありません。 MM 治療へのアプローチは、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブと免疫調節薬 (ImiD) であるサリドマイドまたはレナリドマイドの導入により、過去 10 年間で根本的な変化を遂げました。 MM の治療がいくらか進歩したにもかかわらず、微小残存病変が持続するため、MM は依然として不治の病です。 したがって、現在の治療オプションを補完または改善する新しいモダリティが必要です。

免疫調節薬が骨髄腫に対して有効であるという十分な証拠があります。 レナリドマイドとサリドマイドは、共刺激経路を介して抗原提示細胞の存在下で T 細胞を刺激することが示されています。 また、NK細胞機能の調節は、レナリドマイドで治療されたMM患者で観察された抗腫瘍活性と関連しています。 NK細胞はIL-2投与後に強力な抗MM活性を示し、ex vivoでIL-2活性化され静脈内投与されたNK細胞はMM保有マウスの生存を延長することが実証されています。 したがって、MM の治療における NK 細胞の役割と重要性がさらに示されます。 まとめると、これらのデータは、強力な免疫療法の使用が、MM 患者に永続的な免疫応答を提供する、または治癒する可能性さえある魅力的なアプローチであることを示唆しています。

さらに、免疫療法は、他の種類のがんを治療するための確立されたアプローチです。 注目を集めている 1 つの戦略は、IL-2 などのサイトカインによる治療で、抗腫瘍免疫を強化することです。 残念なことに、この治療に伴うかなりの毒性により、腫瘍部位で有効な線量を達成することが難しくなり、治療できる集団が制限されます。 したがって、IL-2 の効果を増強し、臨床的利益を損なうことなくその毒性を低減し、より便利な投薬計画を提供し、MM を含む他の診断を治療する革新的な戦略が非常に必要とされています。

Altor Bioscience Corp. は、腫瘍を標的とする IL-2 融合タンパク質 ALT-801 を開発しました。これは、HLA-A2 のコンテキストで提示される腫瘍関連ヒト p53 ペプチドに結合できる TCR ドメインに遺伝的に結合したヒト組換え IL-2 を含みます。 動物研究は、ALT-801 が免疫エフェクター細胞を活性化し、エフェクター細胞と腫瘍細胞を結びつけ、免疫細胞媒介活性を刺激するための治療アプローチに役立つ可能性があることを示しています。 さらに、さまざまなマウス異種移植モデルで、この分子は有効性を高めますが、高用量の rhIL-2 の副作用を軽減します。

さらに、人間を対象とした研究では、ALT-801 が MTD で 4 日間のサイクルを 2 回、毎日投与されることが示されています (つまり、 0.04 mg/kg) は忍容性が高く、良好な PK 薬物プロファイルを示し、ヒトでの免疫学的効力を示し、がん患者における臨床的利益の証拠を提供し、単剤療法での ALT-801 のより高い投与レベル (0.08 mg/kg) が示されました。転移性がん患者における臨床的利益の向上に関連しています。

また、多様な起源を持つさまざまな腫瘍と関連する MM モデルでの前臨床研究の結果は、ALT-801 が強力な免疫刺激分子であり、骨髄腫腫瘍を有するマウスで NK 細胞と CD8+ T 細胞の数とパーセンテージを増加させることができることを示しています。単回または複数回の治療レジメンは、強力な抗腫瘍活性を示し、免疫適格性マウスモデルで十分に確立された骨髄腫細胞に対して長期にわたる免疫記憶を誘発し、MM患者の根治的治療の可能性を示唆しています。

これらの発見に基づいて、単剤治療薬としてのALT-801は、再発または再発および難治性のMM患者に永続的な臨床的利益をもたらす可能性があります。 この研究では、MM患者におけるALT-801の耐容用量レベルを確立し、抗腫瘍活性を推定し、そのような患者におけるALT-801の薬物動態および免疫原性プロファイルを特徴付けます。