QUILT-3.020: Studie ALT-801 u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Mnohočetný myelom (MM) je maligní nádor z plazmatických buněk, který tvoří 1 % všech rakovin a 10 % hematologických novotvarů a je druhým nejčastěji diagnostikovaným hematologickým zhoubným nádorem. Ve Spojených státech se odhaduje 20 520 nových případů MM a 10 610 úmrtí v důsledku MM. Historicky se standardní terapie první linie pro MM skládala z kombinované terapie s alkylačním činidlem, jako je melfalan a prednison. Míra odpovědi na takovou kombinovanou léčbu je přibližně 50 %, ale míra pětiletého přežití zůstává nízká – 33 %. U mladších pacientů je léčbou volby ke zvýšení potenciálu trvalé trvalé remise debulking chemoterapie následovaná transplantací autologních kmenových buněk (ASCT) s melfalanem. Velké procento pacientů s diagnózou MM však není vhodnými kandidáty pro ASCT kvůli věku nebo komorbiditám. Přístup k léčbě MM prošel v posledním desetiletí radikální proměnou zavedením inhibitoru proteazomu, bortezomibu, a imunomodulačních léků (ImiDs), thalidomidu nebo lenalidomidu. Přes určité pokroky v léčbě MM zůstává toto onemocnění nevyléčitelné kvůli přetrvávání minimální reziduální choroby. Jsou tedy zapotřebí nové modality doplňující nebo zlepšující současné možnosti léčby.

Existuje dostatek důkazů, že imunomodulační léky jsou účinné proti myelomu. Ukázalo se, že lenalidomid a thalidomid stimulují T buňky v přítomnosti buněk prezentujících antigen prostřednictvím kostimulační dráhy. Také modulace funkce NK buněk byla spojena s protinádorovou aktivitou pozorovanou u pacientů s MM léčených lenalidomidem. Bylo prokázáno, že NK buňky vykazují silnou anti-MM aktivitu po podání IL-2 a ex vivo IL-2-aktivované a intravenózně podané NK buňky prodlužují přežití u myší nesoucích MM. Tedy další demonstrování role a důležitosti NK buněk v léčbě MM. Celkově vzato, tato data naznačují, že použití silného imunoterapeutika je atraktivním přístupem k zajištění trvalých imunitních odpovědí nebo dokonce k potenciálnímu vyléčení pacientů s MM.

Kromě toho je imunoterapie dobře zavedeným přístupem pro léčbu jiných typů rakoviny. Jednou strategií, které byla věnována pozornost, je léčba cytokiny, jako je IL-2, pro posílení protinádorové imunity. Bohužel značná toxicita spojená s touto léčbou ztěžuje dosažení účinné dávky v místě nádoru a omezuje populaci, která může být léčena. Existuje tedy kritická potřeba inovativních strategií, které zesílí účinky IL-2, sníží jeho toxicitu bez ohrožení klinického přínosu, zajistí pohodlnější režim dávkování a léčí další diagnózy včetně MM.

Společnost Altor Bioscience Corp. vyvinula fúzní protein IL-2 cílený na nádor, ALT-801, obsahující lidský rekombinantní IL-2 geneticky spojený s doménou TCR schopnou vázat lidský peptid p53 spojený s nádorem prezentovaný v kontextu HLA-A2. Studie na zvířatech ukázaly, že ALT-801 by mohl být užitečný v terapeutickém přístupu pro aktivaci imunitních efektorových buněk, spojení efektorových buněk a nádorových buněk a stimulaci aktivity zprostředkované imunitními buňkami. Kromě toho v různých myších xenograftových modelech tato molekula zvyšuje účinnost, ale snižuje vedlejší účinky vysokých dávek rhIL-2.

Kromě toho studie na lidech ukazují, že ALT-801 je podáván denně ve dvou 4denních cyklech při MTD (tj. 0,04 mg/kg) je dobře snášen, vykazuje příznivý farmakokinetický profil léčiva, vykazuje imunologickou účinnost u lidí, poskytuje důkazy o klinickém přínosu u pacientů s rakovinou a vyšší hladina dávkování (0,08 mg/kg) ALT-801 při léčbě monoterapií byla spojené s lepším klinickým přínosem u pacientů s metastatickým karcinomem.

Výsledky preklinických studií u různých nádorů různého původu a relevantních modelů MM také naznačují, že ALT-801 je silná imunostimulační molekula schopná zvýšit počet NK buněk a CD8+ T buněk a procenta u myší s myelomovým nádorem, ALT-801 v jednodávkové nebo vícedávkové léčebné režimy vykazují silnou protinádorovou aktivitu a indukovanou dlouhodobou imunologickou paměť proti dobře zavedeným myelomovým buňkám v imunokompetentním myším modelu, což naznačuje potenciál kurativní léčby pro pacienty s MM.

Na základě těchto zjištění může ALT-801 jako jednočinné terapeutické činidlo poskytovat trvalý klinický přínos pacientům s relabujícím nebo relabujícím a refrakterním MM. V této studii stanovíme tolerovatelnou hladinu dávky ALT-801 u pacientů s MM a odhadneme protinádorovou aktivitu a charakterizujeme farmakokinetický a imunogenní profil ALT-801 u těchto pacientů.