QUILT-3.020: uno studio sull'ALT-801 in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia plasmacellulare che costituisce l'1% di tutti i tumori e il 10% delle neoplasie ematologiche ed è la seconda neoplasia ematologica più comunemente diagnosticata. Ci sono circa 20.520 nuovi casi di MM e 10.610 decessi dovuti a MM negli Stati Uniti. Storicamente, la terapia standard di prima linea per MM consisteva in una terapia di combinazione con un agente alchilante, come melfalan e prednisone. I tassi di risposta con tale terapia di combinazione sono circa il 50%, ma i tassi di sopravvivenza a cinque anni rimangono bassi al 33%. Per i pazienti più giovani, la chemioterapia di debulking seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) con melfalan è il trattamento di scelta per aumentare il potenziale di una remissione durevole e sostenuta. Tuttavia, un'ampia percentuale di pazienti con diagnosi di MM non è candidata all'ASCT a causa dell'età o delle comorbidità. L'approccio al trattamento del MM ha subito una radicale trasformazione negli ultimi dieci anni con l'introduzione dell'inibitore del proteasoma, bortezomib, e dei farmaci immunomodulatori (ImiDs), talidomide o lenalidomide. Nonostante alcuni progressi nel trattamento del MM, la malattia rimane incurabile a causa della persistenza della malattia minima residua. Pertanto, sono necessarie nuove modalità che integrino o migliorino le attuali opzioni di trattamento.

Ci sono ampie prove che i farmaci immunomodulatori sono efficaci contro il mieloma. È stato dimostrato che lenalidomide e talidomide stimolano le cellule T in presenza di cellule presentanti l'antigene attraverso la via della costimolazione. Inoltre, la modulazione della funzione delle cellule NK è stata associata all'attività antitumorale osservata nei pazienti affetti da MM trattati con lenalidomide. È stato dimostrato che le cellule NK mostrano una potente attività anti-MM in seguito alla somministrazione di IL-2, e le cellule NK attivate ex vivo e somministrate per via endovenosa prolungano la sopravvivenza nei topi portatori di MM. Dimostrando così ulteriormente il ruolo e l'importanza delle cellule NK nel trattamento del MM. Presi insieme, questi dati suggeriscono che l'uso di un potente immunoterapico è un approccio interessante per fornire risposte immunitarie durature o addirittura potenzialmente curare i pazienti con MM.

Inoltre, l'immunoterapia è un approccio consolidato per il trattamento di altri tipi di cancro. Una strategia che ha ricevuto attenzione è il trattamento con citochine come IL-2 per migliorare l'immunità antitumorale. Sfortunatamente, la notevole tossicità associata a questo trattamento rende difficile raggiungere una dose efficace nella sede del tumore e limita la popolazione che può essere trattata. Pertanto, vi è una necessità critica di strategie innovative che migliorino gli effetti dell'IL-2, ne riducano la tossicità senza compromettere il beneficio clinico, forniscano un regime di dosaggio più conveniente e trattino altre diagnosi, incluso il MM.

Altor Bioscience Corp. ha sviluppato una proteina di fusione IL-2 mirata al tumore, ALT-801, comprendente IL-2 ricombinante umana geneticamente legata a un dominio TCR in grado di legare un peptide p53 umano associato al tumore presentato nel contesto di HLA-A2. Studi sugli animali hanno indicato che l'ALT-801 potrebbe essere utile in un approccio terapeutico per l'attivazione di cellule effettrici immunitarie, riunendo cellule effettrici e cellule tumorali e stimolando l'attività mediata dalle cellule immunitarie. Inoltre, in vari modelli di xenotrapianto murino, questa molecola aumenta l'efficacia ma riduce gli effetti collaterali della rhIL-2 ad alte dosi.

Inoltre, studi sull'uomo indicano che ALT-801 viene somministrato giornalmente per due cicli di 4 giorni all'MTD (ovvero 0,04 mg/kg) è ben tollerato, mostra un profilo farmacocinetico favorevole, mostra una potenza immunologica nell'uomo, fornisce evidenza di beneficio clinico nei pazienti oncologici e un livello di dosaggio più elevato (0,08 mg/kg) di ALT-801 in un trattamento in monoterapia è stato associato a un migliore beneficio clinico nei pazienti con cancro metastatico.

Inoltre, i risultati di studi preclinici su vari tumori con origini diverse e relativi modelli MM indicano che l'ALT-801 è una potente molecola immunostimolante in grado di aumentare il numero e le percentuali di cellule NK e cellule T CD8+ nei topi portatori di tumore del mieloma, ALT-801 in i regimi di trattamento a dose singola o multidose mostrano una potente attività antitumorale e inducono una memoria immunologica di lunga durata contro cellule di mieloma consolidate nel modello murino immunocompetente, suggerendo il potenziale del trattamento curativo per i pazienti con MM.

Sulla base di questi risultati, l'ALT-801 come agente terapeutico a singolo agente può fornire benefici clinici duraturi ai pazienti con MM recidivato o recidivato e refrattario. In questo studio, stabiliremo il livello di dose tollerabile di ALT-801 nei pazienti affetti da MM, stimeremo l'attività antitumorale e caratterizzeremo il profilo farmacocinetico e di immunogenicità di ALT-801 in tali pazienti.