QUILT-3.020: En studie av ALT-801 hos pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose

Multippelt myelom (MM) er en plasmacelle-malignitet som utgjør 1 % av alle krefttilfeller og 10 % av hematologisk neoplasma, og er den nest hyppigst diagnostiserte hematologiske maligniteten. Det er anslagsvis 20 520 nye tilfeller av MM og 10 610 dødsfall på grunn av MM i USA. Historisk sett besto standard førstelinjebehandling for MM av kombinasjonsbehandling med et alkyleringsmiddel, som melfalan og prednison. Responsraten med slik kombinasjonsbehandling er omtrent 50 %, men femårs overlevelsesraten forblir lav på 33 %. For yngre pasienter er debulking kjemoterapi etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) med melfalan den foretrukne behandlingen for å øke potensialet for en vedvarende varig remisjon. Imidlertid er en stor prosentandel av pasienter diagnostisert med MM ikke egnede kandidater for ASCT på grunn av alder eller komorbiditeter. Tilnærmingen til MM-behandling har gjennomgått en radikal transformasjon det siste tiåret med introduksjonen av proteasomhemmeren, bortezomib, og immunmodulerende legemidler (ImiDs), thalidomid eller lenalidomid. Til tross for noen fremskritt i behandlingen av MM, forblir sykdommen uhelbredelig på grunn av vedvarende minimal gjenværende sykdom. Det er derfor behov for nye modaliteter som utfyller eller forbedrer dagens behandlingsalternativer.

Det er rikelig med bevis på at immunmodulerende legemidler er effektive mot myelom. Lenalidomid og thalidomid har vist seg å stimulere T-celler i nærvær av antigenpresenterende celler via costimulatorisk vei. Modulering av NK-cellefunksjon har også blitt assosiert med antitumoraktivitet observert hos MM-pasienter behandlet med lenalidomid. Det er vist at NK-celler viser kraftig anti-MM-aktivitet etter IL-2-administrasjon, og ex vivo IL-2-aktiverte og intravenøst ​​administrerte NK-celler forlenger overlevelsen i MM-bærende mus. Dermed demonstrerer rollen og viktigheten til NK-celler i behandlingen av MM. Til sammen antyder disse dataene at bruken av et potent immunterapeutisk middel er en attraktiv tilnærming for å gi varige immunresponser til eller til og med potensielt kurere pasienter med MM.

I tillegg er immunterapi en veletablert tilnærming for behandling av andre krefttyper. En strategi som har fått oppmerksomhet er behandling med cytokiner som IL-2 for å styrke anti-tumor immunitet. Dessverre gjør den betydelige toksisiteten forbundet med denne behandlingen det vanskelig å oppnå en effektiv dose på stedet for svulsten og begrenser populasjonen som kan behandles. Det er derfor et kritisk behov for innovative strategier som forsterker effekten av IL-2, reduserer toksisiteten uten å kompromittere klinisk nytte, gir et mer praktisk doseringsregime og behandler andre diagnoser inkludert MM.

Altor Bioscience Corp. har utviklet et tumormålrettet IL-2-fusjonsprotein, ALT-801, som omfatter humant rekombinant IL-2 genetisk koblet til et TCR-domene som er i stand til å binde et tumorassosiert humant p53-peptid presentert i sammenheng med HLA-A2. Dyrestudier har indikert at ALT-801 kan være nyttig i en terapeutisk tilnærming for å aktivere immuneffektorceller, bringe sammen effektorceller og tumorceller og stimulere immuncellemediert aktivitet. I tillegg, i ulike mus xenograft-modeller, øker dette molekylet effektiviteten, men reduserer bivirkningene av høydose rhIL-2.

Dessuten indikerer humane studier ALT-801 gitt daglig i to 4-dagers sykluser ved MTD (dvs. 0,04 mg/kg) tolereres godt, viser en gunstig farmakokinetisk medikamentprofil, viser immunologisk styrke hos mennesker, gir bevis på klinisk fordel hos kreftpasienter og et høyere doseringsnivå (0,08 mg/kg) av ALT-801 i en monoterapibehandling var assosiert med bedre klinisk nytte hos pasienter med metastatisk kreft.

Resultatene fra prekliniske studier i forskjellige svulster med forskjellig opprinnelse og relevante MM-modeller indikerer også at ALT-801 er et potent immunstimulerende molekyl som er i stand til å øke antall NK-celler og CD8+ T-celler og prosenter i myelomtumorbærende mus, ALT-801 i enkelt- eller multidosebehandlingsregimer viser kraftig antitumoraktivitet og induserte langvarig immunologisk hukommelse mot veletablerte myelomceller i den immunkompetente musemodellen, noe som antyder potensialet for kurativ behandling for pasienter med MM.

Basert på disse funnene kan ALT-801 som et enkeltmiddel-terapeutisk middel gi varig klinisk fordel for pasienter med residiverende eller residiverende og refraktær MM. I denne studien vil vi etablere det tolerable dosenivået av ALT-801 hos MM-pasienter, og estimere antitumoraktiviteten og karakterisere den farmakokinetiske og immunogenisitetsprofilen til ALT-801 hos slike pasienter.