QUILT-3.020: un estudio de ALT-801 en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas que constituye el 1 % de todos los cánceres y el 10 % de las neoplasmas hematológicas, y es la segunda neoplasia hematológica más comúnmente diagnosticada. Hay un estimado de 20,520 nuevos casos de MM y 10,610 muertes por MM en los Estados Unidos. Históricamente, la terapia estándar de primera línea para el MM consistía en una terapia combinada con un agente alquilante, como melfalán y prednisona. Las tasas de respuesta con dicha terapia combinada son de aproximadamente el 50 %, pero las tasas de supervivencia a cinco años siguen siendo bajas, del 33 %. Para pacientes más jóvenes, la quimioterapia citorreductora seguida de trasplante autólogo de células madre (ASCT) con melfalán es el tratamiento de elección para aumentar el potencial de una remisión duradera sostenida. Sin embargo, un gran porcentaje de pacientes diagnosticados de MM no son candidatos adecuados para el TAPH debido a la edad o las comorbilidades. El enfoque del tratamiento del MM ha experimentado una transformación radical durante la última década con la introducción del inhibidor del proteasoma, bortezomib, y los fármacos inmunomoduladores (ImiD), talidomida o lenalidomida. A pesar de algunos avances en el tratamiento del MM, la enfermedad sigue siendo incurable debido a la persistencia de la enfermedad residual mínima. Por lo tanto, se necesitan modalidades novedosas que complementen o mejoren las opciones de tratamiento actuales.

Existe amplia evidencia de que los fármacos inmunomoduladores son efectivos contra el mieloma. Se ha demostrado que la lenalidomida y la talidomida estimulan las células T en presencia de células presentadoras de antígeno a través de la vía coestimuladora. Además, la modulación de la función de las células NK se ha asociado con la actividad antitumoral observada en pacientes con MM tratados con lenalidomida. Se ha demostrado que las células NK exhiben una potente actividad anti-MM después de la administración de IL-2, y las células NK ex vivo activadas con IL-2 y administradas por vía intravenosa prolongan la supervivencia en ratones portadores de MM. Demostrando así aún más el papel y la importancia de las células NK en el tratamiento del MM. En conjunto, estos datos sugieren que el uso de un inmunoterapéutico potente es un enfoque atractivo para proporcionar respuestas inmunitarias duraderas o incluso curar potencialmente a los pacientes con MM.

Además, la inmunoterapia es un enfoque bien establecido para el tratamiento de otros tipos de cáncer. Una estrategia que ha recibido atención es el tratamiento con citocinas como IL-2 para mejorar la inmunidad antitumoral. Desafortunadamente, la considerable toxicidad asociada con este tratamiento dificulta alcanzar una dosis efectiva en el sitio del tumor y limita la población que puede ser tratada. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de estrategias innovadoras que mejoren los efectos de la IL-2, reduzcan su toxicidad sin comprometer el beneficio clínico, brinden un régimen de dosificación más conveniente y traten otros diagnósticos, incluido el MM.

Altor Bioscience Corp. ha desarrollado una proteína de fusión de IL-2 dirigida a tumores, ALT-801, que comprende IL-2 recombinante humana unida genéticamente a un dominio TCR capaz de unirse a un péptido p53 humano asociado a tumores presentado en el contexto de HLA-A2. Los estudios en animales han indicado que ALT-801 podría ser útil en un enfoque terapéutico para activar las células efectoras inmunitarias, reuniendo células efectoras y células tumorales y estimulando la actividad mediada por células inmunitarias. Además, en varios modelos de xenoinjerto de ratón, esta molécula aumenta la eficacia pero reduce los efectos secundarios de la rhIL-2 en dosis altas.

Además, los estudios en humanos indican que ALT-801 se administra diariamente durante dos ciclos de 4 días en la MTD (es decir, 0,04 mg/kg) es bien tolerado, exhibe un perfil farmacocinético farmacocinético favorable, exhibe potencia inmunológica en humanos, proporciona evidencia de beneficio clínico en pacientes con cáncer y se recomendaba un nivel de dosificación más alto (0,08 mg/kg) de ALT-801 en un tratamiento de monoterapia. asociado con un mejor beneficio clínico en pacientes con cáncer metastásico.

Además, los resultados de estudios preclínicos en varios tumores con diversos orígenes y modelos de MM relevantes indican que ALT-801 es una potente molécula inmunoestimuladora capaz de aumentar el número y porcentaje de células NK y células T CD8+ en ratones con tumores de mieloma, ALT-801 en Los regímenes de tratamiento de dosis única o multidosis exhiben una potente actividad antitumoral y memoria inmunológica de larga duración inducida contra células de mieloma bien establecidas en el modelo de ratón inmunocompetente, lo que sugiere el potencial de tratamiento curativo para pacientes con MM.

Sobre la base de estos hallazgos, ALT-801 como agente único terapéutico puede proporcionar un beneficio clínico duradero a los pacientes con MM recidivante o recidivante y refractario. En este estudio, estableceremos el nivel de dosis tolerable de ALT-801 en pacientes con MM, estimaremos la actividad antitumoral y caracterizaremos el perfil de farmacocinética e inmunogenicidad de ALT-801 en dichos pacientes.