QUILT-3.020：ALT-801 在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的研究

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，占所有癌症的 1% 和血液肿瘤的 10%，是第二大最常诊断的血液恶性肿瘤。 在美国，估计有 20,520 例 MM 新病例和 10,610 例 MM 死亡病例。 从历史上看，MM 的标准一线治疗包括与烷化剂（如美法仑和泼尼松）的联合治疗。 这种联合治疗的反应率约为 50%，但五年生存率仍然很低，只有 33%。 对于较年轻的患者，减瘤化疗后使用美法仑进行自体干细胞移植 (ASCT) 是增加持续持久缓解可能性的首选治疗方法。 然而，由于年龄或合并症，大部分诊断为 MM 的患者不适合进行 ASCT。 在过去十年中，随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节药物 (ImiD)、沙利度胺或来那度胺的引入，MM 治疗方法发生了翻天覆地的变化。 尽管 MM 的治疗取得了一些进展，但由于微小残留病的持续存在，该疾病仍然无法治愈。 因此，需要新的方式来补充或改进当前的治疗选择。

有充分的证据表明免疫调节药物对骨髓瘤有效。 已显示来那度胺和沙利度胺可通过共刺激途径在抗原呈递细胞存在的情况下刺激 T 细胞。 此外，NK 细胞功能的调节与在接受来那度胺治疗的 MM 患者中观察到的抗肿瘤活性有关。 已经证明，NK 细胞在施用 IL-2 后表现出有效的抗 MM 活性，并且离体 IL-2 激活和静脉内施用的 NK 细胞可延长携带 MM 的小鼠的存活期。 从而进一步证明了NK细胞在MM治疗中的作用和重要性。 总而言之，这些数据表明，使用强效免疫疗法是一种有吸引力的方法，可以为 MM 患者提供持久的免疫反应，甚至可能治愈 MM 患者。

此外，免疫疗法是治疗其他癌症类型的成熟方法。 一种受到关注的策略是用细胞因子如 IL-2 进行治疗以增强抗肿瘤免疫力。 不幸的是，与这种治疗相关的相当大的毒性使得难以在肿瘤部位达到有效剂量并限制了可以治疗的人群。 因此，迫切需要创新策略来增强 IL-2 的作用，降低其毒性而不损害临床益处，提供更方便的给药方案，并治疗包括 MM 在内的其他诊断。

Altor Bioscience Corp. 开发了一种肿瘤靶向 IL-2 融合蛋白 ALT-801，它包含与 TCR 结构域基因相连的人重组 IL-2，该结构域能够结合在 HLA-A2 背景下呈现的肿瘤相关人 p53 肽。 动物研究表明，ALT-801 可用于激活免疫效应细胞、将效应细胞和肿瘤细胞聚集在一起并刺激免疫细胞介导的活性的治疗方法。 此外，在各种小鼠异种移植模型中，该分子提高了疗效但减轻了高剂量 rhIL-2 的副作用。

此外，人类研究表明 ALT-801 在 MTD 下每天给药两个 4 天周期（即 0.04 mg/kg) 具有良好的耐受性，表现出良好的 PK 药物特征，在人体中表现出免疫效力，为癌症患者提供临床益处的证据，并且在单药治疗中更高剂量水平 (0.08 mg/kg) 的 ALT-801 是与转移性癌症患者更好的临床获益相关。

此外，在具有不同起源的各种肿瘤和相关 MM 模型中进行的临床前研究结果表明，ALT-801 是一种有效的免疫刺激分子，能够增加骨髓瘤荷瘤小鼠的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞数量和百分比，ALT-801 在单剂量或多剂量治疗方案显示出强大的抗肿瘤活性，并在免疫活性小鼠模型中诱导针对成熟的骨髓瘤细胞的持久免疫记忆，表明对 MM 患者进行治愈性治疗的潜力。

基于这些发现，ALT-801 作为单药治疗可为复发或难治性 MM 患者提供持久的临床益处。 在这项研究中，我们将确定 MM 患者 ALT-801 的耐受剂量水平，并评估此类患者的抗肿瘤活性并表征 ALT-801 的药代动力学和免疫原性特征。