QUILT-3.020: een onderzoek naar ALT-801 bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

Multipel myeloom (MM) is een maligniteit van plasmacellen die 1% van alle kankers en 10% van hematologische neoplasmata uitmaakt, en is de tweede meest gediagnosticeerde hematologische maligniteit. Er zijn naar schatting 20.520 nieuwe gevallen van MM en 10.610 sterfgevallen als gevolg van MM in de Verenigde Staten. Historisch gezien bestond de standaard eerstelijnstherapie voor MM uit combinatietherapie met een alkylerend middel, zoals melfalan en prednison. De responspercentages met een dergelijke combinatietherapie zijn ongeveer 50%, maar de overlevingspercentages na vijf jaar blijven met 33% laag. Voor jongere patiënten is debulking-chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) met melfalan de voorkeursbehandeling om het potentieel voor een aanhoudende duurzame remissie te vergroten. Een groot percentage van de patiënten met de diagnose MM is echter geen geschikte kandidaat voor ASCT vanwege leeftijd of comorbiditeit. De benadering van MM-behandeling heeft het afgelopen decennium een ​​radicale transformatie ondergaan met de introductie van de proteasoomremmer, bortezomib en immunomodulerende geneesmiddelen (ImiD's), thalidomide of lenalidomide. Ondanks enige vooruitgang in de behandeling van MM, blijft de ziekte ongeneeslijk vanwege de aanhoudende minimale restziekte. Er zijn dus nieuwe modaliteiten nodig die de huidige behandelingsopties aanvullen of verbeteren.

Er is voldoende bewijs dat immunomodulerende geneesmiddelen effectief zijn tegen myeloom. Van lenalidomide en thalidomide is aangetoond dat ze T-cellen stimuleren in aanwezigheid van antigeenpresenterende cellen via co-stimulerende routes. Ook is modulatie van de NK-celfunctie in verband gebracht met antitumoractiviteit waargenomen bij MM-patiënten die werden behandeld met lenalidomide. Er is aangetoond dat NK-cellen krachtige anti-MM-activiteit vertonen na toediening van IL-2, en ex vivo IL-2-geactiveerde en intraveneus toegediende NK-cellen verlengen de overleving in MM-dragende muizen. Hiermee wordt de rol en het belang van NK-cellen bij de behandeling van MM verder aangetoond. Alles bij elkaar genomen, suggereren deze gegevens dat het gebruik van een krachtig immunotherapeuticum een ​​aantrekkelijke benadering is om duurzame immuunresponsen te bieden aan of zelfs potentieel om patiënten met MM te genezen.

Bovendien is immunotherapie een gevestigde aanpak voor de behandeling van andere soorten kanker. Een strategie die aandacht heeft gekregen, is behandeling met cytokines zoals IL-2 om de antitumorimmuniteit te versterken. Helaas maakt de aanzienlijke toxiciteit die met deze behandeling gepaard gaat het moeilijk om een ​​effectieve dosis op de plaats van de tumor te bereiken en beperkt het de populatie die kan worden behandeld. Er is dus een cruciale behoefte aan innovatieve strategieën die de effecten van IL-2 versterken, de toxiciteit ervan verminderen zonder het klinische voordeel in gevaar te brengen, een handiger doseringsregime bieden en andere diagnoses, waaronder MM, behandelen.

Altor Bioscience Corp. heeft een tumor-gericht IL-2 fusie-eiwit ontwikkeld, ALT-801, bestaande uit menselijk recombinant IL-2 dat genetisch is gekoppeld aan een TCR-domein dat in staat is om een ​​tumor-geassocieerd menselijk p53-peptide te binden dat wordt gepresenteerd in de context van HLA-A2. Dierstudies hebben aangetoond dat ALT-801 nuttig zou kunnen zijn in een therapeutische benadering voor het activeren van immuuneffectorcellen, het samenbrengen van effectorcellen en tumorcellen en het stimuleren van door immuuncellen gemedieerde activiteit. Bovendien verhoogt dit molecuul in verschillende muisxenotransplantaatmodellen de werkzaamheid, maar vermindert het de bijwerkingen van hooggedoseerde rhIL-2.

Bovendien geven studies bij mensen aan dat ALT-801 dagelijks wordt gegeven gedurende twee cycli van 4 dagen op de MTD (d.w.z. 0,04 mg/kg) wordt goed verdragen, vertoont een gunstig PK-geneesmiddelprofiel, vertoont immunologische potentie bij mensen, levert bewijs van klinisch voordeel bij kankerpatiënten en een hoger doseringsniveau (0,08 mg/kg) van ALT-801 in een monotherapiebehandeling was geassocieerd met beter klinisch voordeel bij patiënten met gemetastaseerde kanker.

Ook geven de resultaten van preklinische onderzoeken bij verschillende tumoren met verschillende oorsprong en relevante MM-modellen aan dat ALT-801 een krachtig immunostimulerend molecuul is dat in staat is om het aantal NK-cellen en CD8+ T-cellen en percentages in myeloomtumordragende muizen te verhogen, ALT-801 in behandelingsregimes met enkelvoudige of meervoudige doses vertonen krachtige antitumoractiviteit en induceerden een langdurig immunologisch geheugen tegen gevestigde myeloomcellen in het immunocompetente muismodel, wat het potentieel van curatieve behandeling voor patiënten met MM suggereert.

Op basis van deze bevindingen kan ALT-801 als therapeutisch monotherapie duurzaam klinisch voordeel bieden aan patiënten met recidiverende of recidiverende en refractaire MM. In deze studie zullen we het aanvaardbare dosisniveau van ALT-801 bij MM-patiënten vaststellen, de antitumoractiviteit schatten en het farmacokinetische en immunogeniciteitsprofiel van ALT-801 bij dergelijke patiënten karakteriseren.