QUILT-3.020: Um estudo de ALT-801 em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário

O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna de células plasmáticas que representa 1% de todos os cânceres e 10% das neoplasias hematológicas, sendo a segunda neoplasia hematológica mais comumente diagnosticada. Há uma estimativa de 20.520 novos casos de MM e 10.610 mortes devido a MM nos Estados Unidos. Historicamente, a terapia padrão de primeira linha para MM consistia em terapia combinada com um agente alquilante, como melfalano e prednisona. As taxas de resposta com essa terapia combinada são de aproximadamente 50%, mas as taxas de sobrevida em cinco anos permanecem baixas em 33%. Para pacientes mais jovens, a quimioterapia de citorredução seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) com melfalano é o tratamento de escolha para aumentar o potencial de uma remissão duradoura sustentada. No entanto, uma grande porcentagem de pacientes diagnosticados com MM não são candidatos adequados para ASCT devido à idade ou comorbidades. A abordagem do tratamento do MM sofreu uma transformação radical na última década com a introdução do inibidor de proteassoma, bortezomib, e drogas imunomoduladoras (ImiDs), talidomida ou lenalidomida. Apesar de alguns avanços no tratamento do MM, a doença permanece incurável devido à persistência de doença residual mínima. Assim, são necessárias novas modalidades que complementem ou melhorem as opções de tratamento atuais.

Há ampla evidência de que drogas imunomoduladoras são eficazes contra o mieloma. Foi demonstrado que a lenalidomida e a talidomida estimulam as células T na presença de células apresentadoras de antígeno por via coestimulatória. Além disso, a modulação da função das células NK foi associada à atividade antitumoral observada em pacientes com MM tratados com lenalidomida. Foi demonstrado que as células NK exibem atividade anti-MM potente após a administração de IL-2, e células NK ativadas por IL-2 ex vivo e administradas por via intravenosa prolongam a sobrevida em camundongos portadores de MM. Demonstrando assim ainda mais o papel e a importância das células NK no tratamento do MM. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que o uso de um potente imunoterapêutico é uma abordagem atraente para fornecer respostas imunes duráveis ​​ou até mesmo potencialmente curar pacientes com MM.

Além disso, a imunoterapia é uma abordagem bem estabelecida para o tratamento de outros tipos de câncer. Uma estratégia que tem recebido atenção é o tratamento com citocinas como a IL-2 para aumentar a imunidade antitumoral. Infelizmente, a considerável toxicidade associada a este tratamento dificulta a obtenção de uma dose eficaz no local do tumor e limita a população que pode ser tratada. Assim, há uma necessidade crítica de estratégias inovadoras que melhorem os efeitos da IL-2, reduzam sua toxicidade sem comprometer o benefício clínico, forneçam um regime de dosagem mais conveniente e tratem outros diagnósticos, incluindo MM.

A Altor Bioscience Corp. desenvolveu uma proteína de fusão de IL-2 direcionada ao tumor, ALT-801, compreendendo IL-2 recombinante humana geneticamente ligada a um domínio TCR capaz de se ligar a um peptídeo p53 humano associado a tumor apresentado no contexto de HLA-A2. Estudos em animais indicaram que o ALT-801 pode ser útil em uma abordagem terapêutica para ativar células efetoras imunes, reunindo células efetoras e células tumorais e estimulando a atividade mediada por células imunes. Além disso, em vários modelos de xenoenxerto de camundongo, essa molécula aumenta a eficácia, mas diminui os efeitos colaterais da rhIL-2 em altas doses.

Além disso, estudos em humanos indicam ALT-801 administrado diariamente por dois ciclos de 4 dias no MTD (ou seja, 0,04 mg/kg) é bem tolerado, exibe um perfil de droga PK favorável, exibe potência imunológica em humanos, fornece evidência de benefício clínico em pacientes com câncer e um nível de dosagem mais alto (0,08 mg/kg) de ALT-801 em um tratamento de monoterapia foi associado a melhor benefício clínico em pacientes com câncer metastático.

Além disso, os resultados de estudos pré-clínicos em vários tumores com diversas origens e modelos MM relevantes indicam que ALT-801 é uma potente molécula imunoestimuladora capaz de aumentar o número e as porcentagens de células NK e CD8+ T em camundongos portadores de tumor de mieloma, ALT-801 em regimes de tratamento de dose única ou multidose exibe atividade antitumoral potente e memória imunológica induzida de longa duração contra células de mieloma bem estabelecidas no modelo de camundongo imunocompetente, sugerindo o potencial de tratamento curativo para pacientes com MM.

Com base nesses achados, o ALT-801 como agente terapêutico único pode fornecer benefício clínico duradouro para pacientes com MM recidivante ou recidivante e refratário. Neste estudo, estabeleceremos o nível de dose tolerável de ALT-801 em pacientes com MM, estimaremos a atividade antitumoral e caracterizaremos o perfil farmacocinético e de imunogenicidade de ALT-801 nesses pacientes.