QUILT-3.020: En undersøgelse af ALT-801 hos patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose

Myelomatose (MM) er en plasmacelle-malignitet, der udgør 1% af alle kræftformer og 10% af hæmatologisk neoplasma, og er den næsthyppigst diagnosticerede hæmatologiske malignitet. Der er anslået 20.520 nye tilfælde af MM og 10.610 dødsfald som følge af MM i USA. Historisk set bestod standard førstelinjebehandling for MM af kombinationsterapi med et alkyleringsmiddel, såsom melphalan og prednison. Responsrater med en sådan kombinationsbehandling er ca. 50 %, men fem års overlevelsesrater forbliver lave på 33 %. For yngre patienter er debulking kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) med melphalan den foretrukne behandling for at øge potentialet for en vedvarende varig remission. Imidlertid er en stor procentdel af patienter diagnosticeret med MM ikke egnede kandidater til ASCT på grund af alder eller komorbiditeter. Tilgangen til MM-behandling har gennemgået en radikal transformation i løbet af det sidste årti med introduktionen af ​​proteasomhæmmeren, bortezomib og immunmodulerende lægemidler (ImiDs), thalidomid eller lenalidomid. På trods af nogle fremskridt i behandlingen af ​​MM forbliver sygdommen uhelbredelig på grund af vedvarende minimal resterende sygdom. Derfor er der behov for nye modaliteter, der supplerer eller forbedrer de nuværende behandlingsmuligheder.

Der er rigelig dokumentation for, at immunmodulerende lægemidler er effektive mod myelom. Lenalidomid og thalidomid har vist sig at stimulere T-celler i nærværelse af antigenpræsenterende celler via costimulerende vej. Modulation af NK-cellefunktion er også blevet forbundet med antitumoraktivitet observeret hos MM-patienter behandlet med lenalidomid. Det er blevet påvist, at NK-celler udviser potent anti-MM-aktivitet efter IL-2-administration, og ex vivo IL-2-aktiverede og intravenøst ​​administrerede NK-celler forlænger overlevelsen i MM-bærende mus. Således yderligere demonstrere rollen og betydningen af ​​NK-celler i behandlingen af ​​MM. Tilsammen tyder disse data på, at brugen af ​​et potent immunterapeutisk middel er en attraktiv tilgang til at give holdbare immunresponser til eller endda potentielt helbrede patienter med MM.

Derudover er immunterapi en veletableret tilgang til behandling af andre kræfttyper. En strategi, der har fået opmærksomhed, er behandling med cytokiner såsom IL-2 for at øge antitumorimmuniteten. Desværre gør den betydelige toksicitet forbundet med denne behandling det vanskeligt at opnå en effektiv dosis på stedet for tumoren og begrænser den befolkning, der kan behandles. Der er således et kritisk behov for innovative strategier, der forbedrer virkningerne af IL-2, reducerer dets toksicitet uden at kompromittere den kliniske fordel, giver et mere bekvemt doseringsregime og behandler andre diagnoser, herunder MM.

Altor Bioscience Corp. har udviklet et tumormålrettet IL-2-fusionsprotein, ALT-801, omfattende humant rekombinant IL-2, der er genetisk koblet til et TCR-domæne, der er i stand til at binde et tumorassocieret humant p53-peptid præsenteret i sammenhæng med HLA-A2. Dyreforsøg har indikeret, at ALT-801 kunne være nyttig i en terapeutisk tilgang til aktivering af immuneffektorceller, samle effektorceller og tumorceller og stimulere immuncellemedieret aktivitet. Derudover øger dette molekyle i forskellige muse xenograft-modeller effektiviteten, men mindsker bivirkningerne af højdosis rhIL-2.

Desuden indikerer humane undersøgelser ALT-801 givet dagligt i to 4-dages cyklusser ved MTD (dvs. 0,04 mg/kg) tolereres godt, udviser en gunstig PK lægemiddelprofil, udviser immunologisk styrke hos mennesker, giver bevis for klinisk fordel hos cancerpatienter og et højere dosisniveau (0,08 mg/kg) af ALT-801 i en monoterapibehandling var forbundet med bedre klinisk fordel hos patienter med metastatisk cancer.

Resultaterne af prækliniske undersøgelser i forskellige tumorer med forskellig oprindelse og relevante MM-modeller indikerer også, at ALT-801 er et potent immunstimulerende molekyle, der er i stand til at øge antallet og procenterne af NK-celler og CD8+ T-celler i myelom tumorbærende mus, ALT-801 i enkelt- eller multidosisbehandlingsregimer udviser potent antitumoraktivitet og induceret langvarig immunologisk hukommelse mod veletablerede myelomceller i den immunkompetente musemodel, hvilket tyder på potentialet for helbredende behandling for patienter med MM.

Baseret på disse resultater kan ALT-801 som et enkeltstof-terapeutisk middel give varig klinisk fordel for patienter med recidiverende eller recidiverende og refraktær MM. I denne undersøgelse vil vi etablere det tolerable dosisniveau af ALT-801 hos MM-patienter og estimere antitumoraktiviteten og karakterisere den farmakokinetiske og immunogenicitetsprofil af ALT-801 hos sådanne patienter.