QUILT-3.020: Badanie ALT-801 u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Szpiczak mnogi (MM) to nowotwór komórek plazmatycznych, który stanowi 1% wszystkich nowotworów i 10% nowotworów układu krwiotwórczego i jest drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem hematologicznym. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych odnotowano 20 520 nowych przypadków szpiczaka mnogiego i 10 610 zgonów z powodu szpiczaka mnogiego. Historycznie standardowa terapia pierwszego rzutu MM składała się z terapii skojarzonej ze środkiem alkilującym, takim jak melfalan i prednizon. Wskaźniki odpowiedzi przy takiej terapii skojarzonej wynoszą około 50%, ale wskaźniki pięcioletniego przeżycia pozostają niskie i wynoszą 33%. W przypadku młodszych pacjentów leczeniem z wyboru w celu zwiększenia potencjału trwałej remisji jest chemioterapia zmniejszająca objętość, po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) z melfalanem. Jednak duży odsetek pacjentów, u których zdiagnozowano MM, nie jest odpowiednimi kandydatami do ASCT ze względu na wiek lub choroby współistniejące. Podejście do leczenia szpiczaka mnogiego przeszło radykalną transformację w ciągu ostatniej dekady wraz z wprowadzeniem inhibitora proteasomu, bortezomibu oraz leków immunomodulujących (ImiD), talidomidu lub lenalidomidu. Pomimo pewnych postępów w leczeniu szpiczaka mnogiego, choroba pozostaje nieuleczalna ze względu na utrzymywanie się minimalnej choroby resztkowej. W związku z tym potrzebne są nowe metody uzupełniające lub poprawiające obecne opcje leczenia.

Istnieje wiele dowodów na to, że leki immunomodulujące są skuteczne przeciwko szpiczakowi. Wykazano, że lenalidomid i talidomid stymulują limfocyty T w obecności komórek prezentujących antygen poprzez szlak kostymulacyjny. Również modulacja funkcji komórek NK była związana z aktywnością przeciwnowotworową obserwowaną u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem. Wykazano, że komórki NK wykazują silną aktywność przeciw MM po podaniu IL-2, a aktywowane ex vivo IL-2 i podawane dożylnie komórki NK przedłużają przeżycie u myszy z MM. W ten sposób dalsze wykazanie roli i znaczenia komórek NK w leczeniu szpiczaka mnogiego. Podsumowując, dane te sugerują, że zastosowanie silnego środka immunoterapeutycznego jest atrakcyjnym podejściem do zapewnienia trwałej odpowiedzi immunologicznej lub nawet potencjalnego wyleczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Ponadto immunoterapia jest dobrze ugruntowaną metodą leczenia innych typów nowotworów. Jedną ze strategii, na którą zwrócono uwagę, jest leczenie cytokinami, takimi jak IL-2, w celu zwiększenia odporności przeciwnowotworowej. Niestety znaczna toksyczność związana z tym leczeniem utrudnia uzyskanie skutecznej dawki w miejscu guza i ogranicza populację, którą można leczyć. Zatem istnieje pilna potrzeba innowacyjnych strategii, które wzmacniają działanie IL-2, zmniejszają jej toksyczność bez uszczerbku dla korzyści klinicznych, zapewniają wygodniejszy schemat dawkowania i leczą inne rozpoznania, w tym MM.

Firma Altor Bioscience Corp. opracowała białko fuzyjne IL-2 ukierunkowane na nowotwór, ALT-801, zawierające ludzką rekombinowaną IL-2 genetycznie połączoną z domeną TCR zdolną do wiązania ludzkiego peptydu p53 związanego z nowotworem, prezentowanego w kontekście HLA-A2. Badania na zwierzętach wykazały, że ALT-801 może być użyteczny w podejściu terapeutycznym do aktywacji immunologicznych komórek efektorowych, łączenia komórek efektorowych i komórek nowotworowych oraz stymulowania aktywności, w której pośredniczą komórki odpornościowe. Ponadto, w różnych mysich modelach ksenoprzeszczepów, cząsteczka ta zwiększa skuteczność, ale zmniejsza skutki uboczne wysokiej dawki rhIL-2.

Ponadto badania na ludziach wskazują, że ALT-801 jest podawany codziennie przez dwa 4-dniowe cykle w MTD (tj. 0,04 mg/kg) jest dobrze tolerowany, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny, wykazuje siłę immunologiczną u ludzi, dostarcza dowodów na korzyści kliniczne u pacjentów z rakiem, a wyższy poziom dawkowania (0,08 mg/kg) ALT-801 w monoterapii wiąże się z lepszymi korzyściami klinicznymi u pacjentów z rakiem z przerzutami.

Ponadto wyniki badań przedklinicznych na różnych nowotworach o różnym pochodzeniu i odpowiednich modelach szpiczaka mnogiego wskazują, że ALT-801 jest silną cząsteczką immunostymulującą zdolną do zwiększania liczby i odsetka komórek NK i komórek T CD8+ u myszy z nowotworem szpiczaka, ALT-801 w pojedyncze lub wielodawkowe schematy leczenia wykazują silne działanie przeciwnowotworowe i indukują długotrwałą pamięć immunologiczną przeciwko dobrze ugruntowanym komórkom szpiczaka w immunokompetentnym modelu mysim, co sugeruje potencjał leczenia pacjentów z MM.

Na podstawie tych ustaleń ALT-801 jako pojedynczy środek terapeutyczny może zapewnić trwałą korzyść kliniczną pacjentom z nawracającym lub nawrotowym i opornym na leczenie MM. W tym badaniu ustalimy tolerowany poziom dawki ALT-801 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i oszacujemy aktywność przeciwnowotworową oraz scharakteryzujemy profil farmakokinetyczny i immunogenny ALT-801 u tych pacjentów.