P. Knowlesi의 Artesunate-mefloquine 대 Chloroquine 시험 (ACT KNOW)

1.1 배경

다섯 번째 인간 말라리아인 Plasmodium knowlesi에 의한 자연 획득 감염이 증가하고 있습니다[1]. 2004년 이후 말레이시아와 태국, 베트남, 미얀마, 싱가포르, 인도네시아, 필리핀을 포함한 동남아시아의 다른 국가에서 주로 거주자와 귀국 여행자로부터 사례가 증가하고 있습니다[2-8]. 사례는 천연 유인원 숙주(긴꼬리 원숭이 및 돼지꼬리 원숭이)와 Anopheles leucosphyrus 그룹 모기 매개체[9, 10]의 지리적 분포와 일치하며 잠재적인 인간 간 전파는 알려지지 않았습니다. 동부 말레이시아는 2009년에 약 1400건의 PCR 확인된 P. knowlesi 인간 단일 감염이 보고된 진원지인 것으로 보이며, 이는 사라왁에서 발생한 총 2,189건의 말라리아 사례 중 41%[11]와 선택된 샘플에서 343건이 Sabah의 State Reference Laboratory로 보내졌습니다. [12]. P. knowlesi는 현재 사라왁의 울창한 숲이 우거진 Kapit 지역 [1, 13]에서 말라리아 입원의 70%, Sabah 내륙 지역 샘플의 63% [14 ], 삼림이 벌채된 Sabah의 Kudat 해안 지역에서 발생하는 말라리아 입원의 87%에서 발생하며, 이곳에서 어린이 말라리아의 주요 원인이기도 합니다[15].

보고된 발병률의 증가에도 불구하고 현미경 진단의 어려움과 동남아시아 전역의 PCR 기반 역학 감시 연구의 부족은 진정한 질병 부담이 과소평가되었음을 의미합니다. P. knowlesi는 현미경으로 P로 잘못 식별됩니다. falciparum과 P. malariae는 각각 초기 영양체, 후기 영양체와 분열체 생활 단계에서의 형태학적 유사성으로 인해 P. malariae의 최대 80% [16-19]와 P. falciparum의 7-12%를 보여줍니다 [1 , 16]은 PCR로 확정적으로 평가할 때 실제로 P. knowlesi입니다. 현재 말라리아에 대한 신속 진단 검사(RDT)는 열대열을 구별할 수 있습니다. 현재 말라리아에 대한 신속 진단 검사(RDT)는 기생충 수 > 1,000/μL에서 최대 99%의 민감도로 열대열을 다른 변형체 종과 구별할 수 있습니다[20]. 특정 항원이 개발되지 않았으며 현재 항체 패널은 P. knowlesi와 다른 혼합 Plasmodium spp.를 구별할 수 없습니다. 감염 [21]. P. malariae와 달리 knowlesi 말라리아는 빠른 24시간 복제율을 가지고 있으며 기생충 과다혈증, 심각한 합병증 및 치명적인 결과를 유발할 수 있는 반면[13, 17, 18], 내성 P. falciparum도 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다.

1.2 치료

초기 관찰 및 후향적 연구는 클로로퀸과 아르테미시닌 병용 요법(ACT)이 합병증이 없는 P. knowlesi 감염에 효과적인 치료법임을 시사했습니다[15, 16, 22, 23]. 이 시험에 대한 치료 선택의 정당성은 이 문헌 검토를 기반으로 합니다. 주로 동남아시아로 돌아온 여행자의 사례 보고서는 또한 클로로퀸, 메플로퀸, 프로구아닐, 독시사이클린 및 퀴닌이 함유된 아토바쿠온과 같은 기존 항말라리아제에 잘 반응하는 단순한 지식 말라리아를 기록하고 있습니다[4, 24-31]. 기원. 그러나 지금까지 말레이시아에서 단순한 P. knowlesi 감염에 현재 사용되는 항말라리아제로 클로로퀸과 ACT를 비교하기 위한 전향적 무작위 시험이 없었으며 WHO 2010 말라리아에서 P. knowlesi 감염을 치료하는 방법에 대한 현재 권장 사항도 없습니다. 치료 지침. ACT는 이미 P. falciparum 치료에 사용되고 있으며 동남아시아 주변 국가에서 점점 더 증가하고 있는 클로로퀸 내성 P. vivax에 대해 권장되기 때문에[32], 신속하고 효과적인 치료를 촉진하기 위한 통합된 치료 정책의 잠재적 이점 모든 Plasmodium 종의 P. knowlesi 감염에 대한 최적의 치료법으로 ACT의 증거가 필요합니다.

말레이시아 보건부 지침은 현재 단순 P. vivax 말라리아의 적혈구 및 최면체 수명 단계에 대한 1차 치료제로 클로로퀸과 프리마퀸을 각각 권장합니다. 이전에 Sabah[35]와 말레이시아 반도[36-38]에서 클로로퀸에 대한 내성이 문서화되었지만 불안정한 전송 역학과 최근 공중 보건 조치로 ​​인한 P. vivax 발생률 감소는 현재 클로로퀸 내성 P.vivax의 위험을 의미합니다. 전송률이 낮을 가능성이 높습니다. 그럼에도 불구하고 인도네시아, 태국, 베트남, 파푸아 뉴기니 등 주변국의 저항 증가[39], 이주노동자의 일시적인 인구, 최근 프리마퀸에 의한 최면체 박멸 효과의 실패에 대한 우려[40]로 인해 지속적인 치료제의 필요성이 제기되고 있다. 효능 모니터링이 권장됩니다[41].

1.3 아르테수네이트-메플로퀸

Artesunate-mefloquine(AS-MQ)은 일반적이고 널리 사용 가능한 ACT이며, artemether-lumefantrine(A-L)과 함께 말레이시아 및 국제 GMP(Good Manufacturing Practice) 기준에 따라 생산됩니다. ACT는 현재 말라리아 퇴치 노력의 주류[33]로, 기생충의 양을 빠르게 감소시키고 임상적 특징을 해결하는 반면, 장기 작용 성분은 잔류 기생충을 제거하고 새로운 저항성의 발달을 지연시키는 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. 34, 35]. 모든 ACT의 안전성과 내약성은 파트너 약물에 따라 다르며[36], 메플로퀸에서 위장관 및 자가 제한적 신경정신과적 부작용이 보고되었지만 여러 안전성 및 효능 시험에서 성인과 어린이 모두에서 사용을 권장했습니다. 복잡하지 않은 falciparum 말라리아 [37-40]. mefloquine은 임신 초기의 안전성에 대한 우려와[41] 기왕 정신 질환이 있거나 이전에 뇌성 말라리아를 앓은 적이 있는 환자에서 사용이 권장되지 않기 때문에 현재 이들 그룹에 권장되지 않는다[36].

knowlesi 말라리아에 대한 ACT의 유일한 보고된 사용은 Sabah에 있는 3차 의뢰 병원에서 후향적 연구에서 나온 것인데, 여기에서 PCR로 확인된 단순 P. knowlesi 감염 환자 34명 중 8명의 작은 표본 크기가 경구용 artemetherlumefantrine으로 치료되었습니다. 현미경으로 관찰한 기생충 제거 시간 중앙값은 1일(범위 0-3)로 클로로퀸을 투여받은 환자보다 훨씬 빨랐습니다(중앙값 2.5일, 범위 1-3, p = 0.01) [23]. P. knowlesi 감염 치료에 사용되는 다른 ACT에 대한 발표된 보고서는 없지만, 현재 AS-MQ와 A-L 모두 사바에서 단순 P. knowlesi 및 P. falciparum 말라리아(어린이 >5kg 포함)에 권장되는 대로 사용되고 있습니다. 현지 지침에 따라.

Mefloquine 단일 제제는 2009년 PCR로 확인된 단순 P. knowlesi 감염으로 말레이시아 사라왁에서 돌아온 스웨덴 여행자의 성공적인 치료에도 사용되었습니다[24]. 약 14일의 긴 반감기 메플로퀸은 또한 P. vivax와 같은 다른 변형체 종에 의해 유발되는 단순 말라리아에 대한 ACT에서 파트너 약물로 사용될 때 42일 치료 실패율에서 A-L에 비해 상당한 감소가 있음을 의미합니다. [42].

1.4 클로로퀸

클로로퀸과 프리마퀸은 2004년 사라왁의 Kapit 병원에서 환자를 후향적으로 검토한 후 복잡하지 않은 P. knowlesi 인간 감염에 대해 유리한 치료 결과를 갖는 것으로 처음 제안되었습니다[16]. 이에 따라 2006-7년 사이에 동일한 장소에서 수행된 단일 전향적 관찰 연구에서 복잡하지 않은 PCR로 확인된 P. knowlesi 말라리아 환자 73명에게 클로로퀸 총 기본 용량 25mg/kg과 게임 살충제로 프리마퀸을 투여했습니다. 26시간의 열 제거, 50% 및 90%의 현미경적 기생충 제거 평균 시간은 각각 3.1시간 및 10.3시간, PCR 조정 제거 시간 중앙값은 3일입니다. 28일간의 추적 관찰을 마친 60명의 환자 중 어느 누구도 내성, 재감염 또는 재발의 증거를 나타내지 않았습니다[22].