P. Knowlesi Proces van artesunaat-mefloquine versus chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Achtergrond

Natuurlijk opgelopen infecties met Plasmodium knowlesi, de vijfde malaria bij de mens, nemen toe [1]. Sinds 2004 zijn er steeds meer gevallen gemeld door ingezetenen en teruggekeerde reizigers, voornamelijk uit Maleisië en andere landen in Zuidoost-Azië, waaronder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesië en de Filippijnen [2-8]. Gevallen vallen samen met de geografische spreiding van zijn natuurlijke apengastheren (langstaart- en varkensstaartmakaken) en de muggenvector van de Anopheles leucosphyrus-groep [9, 10], met potentiële overdracht van mens op mens onbekend. Oost-Maleisië lijkt het epicentrum te zijn, met ongeveer 1400 PCR-bevestigde P. knowlesi menselijke mono-infecties gerapporteerd in 2009, bestaande uit 41% van de 2.189 totale malariagevallen in Sarawak [11] en 343 gevallen van geselecteerde monsters die naar Sabah's State Reference Laboratory zijn gestuurd. [12]. P. knowlesi is nu ook de meest voorkomende oorzaak van malaria in verschillende contrasterende regio's, waaronder 70% van de gevallen van malaria in het zwaar beboste gebied van Kapit in Sarawak [1, 13], 63% van de monsters uit het binnenland van Sabah [14 ], en bij 87% van de gevallen van malaria in het ontboste kustgebied van Kudat in Sabah, waar het ook de belangrijkste oorzaak is van malaria bij kinderen [15].

Ondanks de toename van de gerapporteerde incidentie, betekenen problemen met microscopische diagnose en een gebrek aan op PCR gebaseerde epidemiologische surveillancestudies in heel Zuidoost-Azië dat de werkelijke ziektelast wordt onderschat. P. knowlesi wordt microscopisch verkeerd geïdentificeerd als P. falciparum en P. malariae als gevolg van morfologische overeenkomsten in respectievelijk de vroege trofozoïeten, en late trofozoieten en schizont levensstadia, met studies die tot 80% van P. malariae [16-19] en 7-12% van P. falciparum [1 , 16] in deze regio zijn eigenlijk P. knowlesi wanneer definitief geëvalueerd met PCR. Huidige snelle diagnostische tests (RDT) voor malaria kunnen falciparum onderscheiden De huidige snelle diagnostische tests (RDT) voor malaria kunnen falciparum onderscheiden van andere Plasmodium-soorten met een gevoeligheid tot 99% bij parasietentellingen > 1.000/μL [20], maar een kennis specifiek antigeen is niet ontwikkeld en de huidige antilichaampanels kunnen geen onderscheid maken tussen P. knowlesi en andere gemengde Plasmodium spp. infecties [21]. Een verkeerde diagnose heeft implicaties voor de behandeling, aangezien knowlesi-malaria, in tegenstelling tot P. malariae, een snelle 24-uurs replicatiesnelheid heeft en hyperparasitemie, ernstige complicaties en fatale afloop kan veroorzaken [13, 17, 18], terwijl het onopzettelijke gebruik van chloroquine voor veel voorkomende chloroquine- resistente P. falciparum kan ook fatale gevolgen hebben.

1.2 Behandeling

Eerste observationele en retrospectieve studies hebben gesuggereerd dat zowel chloroquine als artemisinine combinatietherapie (ACT) een effectieve therapie zijn voor ongecompliceerde P. knowlesi-infectie [15, 16, 22, 23]. De rechtvaardiging voor de behandelingskeuze voor dit onderzoek is gebaseerd op dit literatuuroverzicht. Casusrapporten, voornamelijk van teruggekeerde reizigers naar Zuidoost-Azië, documenteren ook ongecompliceerde knowlesi-malaria die goed reageren op conventionele antimalariamiddelen zoals chloroquine, mefloquine, atovaquone met proguanil, doxycycline en kinine [4, 24-31], ter ondersteuning van de zoönotische en medicijn-naïeve oorsprong. Tot op heden zijn er echter geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken geweest om chloroquine en ACT te vergelijken als de antimalariamiddelen die momenteel worden gebruikt voor ongecompliceerde P. knowlesi-infectie in Maleisië, en er zijn momenteel geen aanbevelingen voor de behandeling van P. knowlesi-infectie bij de WHO 2010-malaria. behandelrichtlijnen. Aangezien ACT's al worden gebruikt voor de behandeling van P. falciparum en worden aanbevolen voor de steeds meer chloroquine-resistente P. vivax die wordt aangetroffen in de omliggende landen in Zuidoost-Azië [32], is het potentiële voordeel van een uniform behandelingsbeleid om een ​​snelle en effectieve behandeling mogelijk te maken. van alle Plasmodium-soorten heeft bewijs nodig dat ACT ook de optimale behandeling is voor P. knowlesi-infectie.

De richtlijnen van het Maleisische ministerie van Volksgezondheid bevelen momenteel chloroquine en primaquine aan als eerstelijnsbehandeling voor respectievelijk de erytrocytische en hypnozoïtische levensfasen van ongecompliceerde P. vivax-malaria. Hoewel resistentie tegen chloroquine eerder is gedocumenteerd in Sabah [35] en het schiereiland Maleisië [36-38], betekenen de onstabiele transmissiedynamiek en de recente vermindering van de incidentie van P. vivax als gevolg van volksgezondheidsmaatregelen het huidige risico van chloroquine-resistente P.vivax transmissie is waarschijnlijk laag. Ondanks dit, als gevolg van toenemende weerstand in omliggende landen, waaronder Indonesië, Thailand, Vietnam en PNG [39], voorbijgaande populaties migrerende werknemers en recente zorgen over de falende doeltreffendheid van de uitroeiing van hypnozoïeten door primaquine [40], is de behoefte aan voortdurende therapeutische monitoring van de werkzaamheid wordt aanbevolen [41].

1.3 Artesunaat-mefloquine

Artesunaat-mefloquine (AS-MQ) is een veel voorkomende en algemeen verkrijgbare ACT, en samen met artemether-lumefantrine (A-L) is het een van de slechts twee eerstelijns door de WHO aanbevolen opties voor de behandeling van ongecompliceerde P. falciparum-infectie die zijn geregistreerd in Maleisië en geproduceerd volgens de internationale normen voor goede fabricagepraktijken (GMP). ACT's zijn de huidige steunpilaar van malaria-eliminatie-inspanningen [33], met een werkingsmechanisme dat resulteert in zowel een snelle vermindering van de massa van de parasiet als het verdwijnen van klinische kenmerken, terwijl de langwerkende component resterende parasieten elimineert en de ontwikkeling van de novo-resistentie vertraagt ​​[ 34, 35]. De veiligheid en verdraagbaarheid van alle ACT's zijn afhankelijk van hun partnergeneesmiddel [36], en hoewel gastro-intestinale en zelfbeperkende neuropsychiatrische bijwerkingen zijn gemeld met mefloquine, hebben meerdere veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken het gebruik ervan bij zowel volwassenen als kinderen aanbevolen. voor ongecompliceerde falciparum-malaria [37-40]. Vanwege bezorgdheid over de veiligheid van mefloquine in het eerste trimester van de zwangerschap [41] en het gebruik ervan bij patiënten met reeds bestaande psychiatrische stoornissen of patiënten die eerder cerebrale malaria hebben gehad, wordt het momenteel niet aanbevolen voor deze groepen [36].

Het enige gerapporteerde gebruik van ACT voor knowlesi-malaria is afkomstig uit onze retrospectieve studie in een tertiair verwijzingsziekenhuis in Sabah, waar een kleine steekproef van 8 van de 34 patiënten met PCR-bevestigde ongecompliceerde P. knowlesi-infectie werd behandeld met orale artemetherlumefantrine. De mediane microscopische klaringstijd van parasieten was 1 dag (bereik 0-3), wat significant sneller was dan degenen die chloroquine kregen (mediaan 2,5 dagen, bereik 1-3, p = 0,01) [23]. Er zijn geen gepubliceerde rapporten van andere ACT's die worden gebruikt bij de behandeling van P. knowlesi-infectie, hoewel momenteel zowel AS-MQ als A-L in Sabah worden gebruikt voor ongecompliceerde P. knowlesi- en P. falciparum-malaria, inclusief bij kinderen > 5 kg, zoals aanbevolen volgens lokale richtlijnen.

Mefloquine als enkelvoudig middel is ook gebruikt bij de succesvolle behandeling van een Zweedse reiziger die terugkeerde uit Sarawak, Maleisië met een door PCR bevestigde ongecompliceerde P. knowlesi-infectie in 2009 [24]. De lange halfwaardetijd van mefloquine van ongeveer 14 dagen betekent ook dat bij gebruik als het partnergeneesmiddel in een ACT voor ongecompliceerde malaria veroorzaakt door andere Plasmodium-soorten zoals P. vivax, er een significante vermindering is in vergelijking met A-L in het aantal mislukte behandelingen op dag 42 [42].

1.4 Chloroquine

Aanvankelijk werd gesuggereerd dat chloroquine met primaquine gunstige behandelingsresultaten zou hebben voor ongecompliceerde menselijke P. knowlesi-infecties na een retrospectieve beoordeling van patiënten uit het Kapit-ziekenhuis in Sarawak in 2004 [16]. Hierop volgde een enkele prospectieve observationele studie uitgevoerd op dezelfde locatie tussen 2006-7 waarbij chloroquine werd toegediend als een totale basisdosis van 25 mg/kg en primaquine als een gametocidaal middel aan 73 patiënten met ongecompliceerde PCR-bevestigde P. knowlesi-malaria, met resultaten die mediane koortsklaring van 26 uur, gemiddelde tijden tot 50% en 90% microscopische parasietklaring van respectievelijk 3,1 en 10,3 uur, en een mediane PCR-gecorrigeerde klaringstijd van 3 dagen. Geen van de 60 patiënten die de follow-up van 28 dagen voltooiden, vertoonde enig bewijs van resistentie, herinfectie of heropflakkering [22].