P. Knowlesi Trial of Artesunate-mefloquine Versus Chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Baggrund

Naturligt erhvervede infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte humane malaria, vokser [1]. Siden 2004 er et stigende antal tilfælde blevet rapporteret fra beboere og hjemvendte rejsende, overvejende fra Malaysia og andre lande i Sydøstasien, herunder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien og Filippinerne [2-8]. Tilfælde falder sammen med den geografiske fordeling af dens naturlige abeværter (langhalede og grisehalede makaker) og Anopheles leucosphyrus gruppe myggevektor [9, 10], med potentiel menneske-til-menneske transmission ukendt. Det østlige Malaysia ser ud til at være epicentret, med omkring 1400 PCR-bekræftede P. knowlesi humane mono-infektioner rapporteret i 2009, omfattende 41 % af 2.189 samlede malariatilfælde i Sarawak [11] og 343 tilfælde fra udvalgte prøver sendt til Sabah's State Reference Laboratory [12]. P. knowlesi er nu også den mest almindelige årsag til malaria i forskellige modsatrettede regioner, herunder 70 % af malariaindlæggelserne i det stærkt skovklædte område Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % af prøverne fra den indre del af Sabah [14 ], og i 87 % af malariaindlæggelserne i det skovrydte kystområde Kudat i Sabah, hvor det også er den vigtigste årsag til malaria hos børn [15].

På trods af stigningen i rapporteret forekomst betyder vanskeligheder med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserede epidemiologiske overvågningsundersøgelser i hele Sydøstasien, at den sande sygdomsbyrde er undervurderet. P. knowlesi er mikroskopisk fejlidentificeret som P . falciparum og P. malariae på grund af morfologiske ligheder i henholdsvis de tidlige trophozoit- og sene trophozoit- og schizont-livsstadier, med undersøgelser, der viser op til 80 % af P. malariae [16-19] og 7-12 % af P. falciparum [1 , 16] i denne region er faktisk P. knowlesi, når de er endeligt evalueret med PCR. Nuværende hurtige diagnostiske tests (RDT) for malaria kan skelne falciparum Nuværende hurtige diagnostiske tests (RDT) for malaria kan skelne falciparum fra andre Plasmodium-arter med en følsomhed på op til 99 % ved parasittal > 1.000/μL [20], men en knowlesi specifikt antigen er ikke blevet udviklet, og nuværende antistofpaneler er ikke i stand til at skelne mellem P. knowlesi og andre blandede Plasmodium spp. infektioner [21]. Fejldiagnosticering har implikationer vedrørende behandling, da knowlesi-malaria i modsætning til P. malariae har en hurtig 24-timers replikationshastighed og kan forårsage hyperparasitæmi, alvorlige komplikationer og dødelige udfald [13, 17, 18], mens utilsigtet brug af chloroquin til almindeligt forekommende klorokin- resistent P. falciparum kan også have fatale følger.

1.2 Behandling

Indledende observationelle og retrospektive undersøgelser har antydet, at både chloroquin og artemisinin kombinationsterapi (ACT) er effektiv terapi for ukompliceret P. knowlesi-infektion [15, 16, 22, 23]. Begrundelsen for valg af behandling til dette forsøg er baseret på denne litteraturgennemgang. Caserapporter, overvejende fra hjemvendte rejsende til Sydøstasien, dokumenterer også ukompliceret knowlesi-malaria, der reagerer godt på konventionelle anti-malariamidler såsom chloroquin, mefloquin, atovaquon med proguanil, doxycyclin og kinin [4, 24- 31], hvilket understøtter dens zoonotiske og lægemiddelnaive oprindelse. Til dato har der dog ikke været nogen prospektive randomiserede forsøg til at sammenligne chloroquin og ACT som de anti-malariamidler, der i øjeblikket anvendes til ukompliceret P. knowlesi-infektion i Malaysia, og der er ingen aktuelle anbefalinger om, hvordan man behandler P. knowlesi-infektion i WHO 2010-malaria. retningslinjer for behandling. Da ACT'er allerede bruges til behandling af P. falciparum og anbefales til den stadigt mere klorokin-resistente P. vivax, der findes i de omkringliggende lande i Sydøstasien [32], er den potentielle fordel ved en samlet behandlingspolitik for at lette hurtig og effektiv behandling af alle Plasmodium-arter har brug for bevis for ACT som den optimale behandling for P. knowlesi-infektion også.

Det malaysiske sundhedsministeriums retningslinjer anbefaler i øjeblikket chloroquin og primaquin som førstelinjebehandling til henholdsvis erytrocyt- og hypnozoit-livsstadier af ukompliceret P. vivax-malaria. Mens resistens over for chloroquin tidligere er blevet dokumenteret i Sabah [35] og Peninsular Malaysia [36-38], betyder den ustabile transmissionsdynamik og nylige reduktion i P. vivax-forekomsten på grund af folkesundhedsforanstaltninger den nuværende risiko for klorokin-resistent P.vivax transmissionen er sandsynligvis lav. På trods af dette, på grund af stigende modstand i de omkringliggende lande, herunder Indonesien, Thailand, Vietnam og PNG [39], forbigående populationer af migrantarbejdere og nylige bekymringer om den svigtende effektivitet af hypnozoit-udryddelse af primaquine [40], behovet for løbende terapeutiske effektmonitorering anbefales [41].

1.3 Artesunate-mefloquin

Artesunate-mefloquin (AS-MQ) er en almindelig og bredt tilgængelig ACT, og er sammen med artemether-lumefantrin (A-L) en af ​​kun 2 førstelinje WHO anbefalede muligheder til behandling af ukompliceret P. falciparum infektion, som er registreret i Malaysia og produceret i henhold til internationale standarder for god fremstillingspraksis (GMP). ACT'er er den nuværende grundpille i malariaelimineringsbestræbelser [33], med en virkningsmekanisme, der både resulterer i en hurtig reduktion i parasitmasse og opløsning af kliniske træk, mens den langtidsvirkende komponent eliminerer resterende parasitter og forsinker udviklingen af ​​de novo-resistens [ 34, 35]. Sikkerhed og tolerabilitet af alle ACT'er afhænger af deres partnerlægemiddel [36], og mens gastrointestinale og selvbegrænsende neuro-psykiatriske bivirkninger er blevet rapporteret med mefloquin, har adskillige sikkerheds- og effektforsøg anbefalet dets anvendelse til både voksne og børn for ukompliceret falciparum malaria [37-40]. På grund af bekymringer over sikkerheden af ​​mefloquin i graviditetens første trimester [41] og dets anvendelse hos patienter med allerede eksisterende psykiatriske lidelser eller dem, der tidligere har haft cerebral malaria, anbefales det i øjeblikket ikke til disse grupper [36].

Den eneste rapporterede brug af ACT til knowlesi-malaria er fra vores retrospektive undersøgelse på et tertiært henvisningshospital i Sabah, hvor en lille prøvestørrelse på 8 ud af 34 patienter med PCR-bekræftet ukompliceret P. knowlesi-infektion blev behandlet med oral artemetherlumefantrin. Median mikroskopisk parasit clearance tid var 1 dag (interval 0-3), hvilket var signifikant hurtigere end dem, der fik chloroquin (median 2,5 dage, interval 1-3, p = 0,01) [23]. Der er ingen offentliggjorte rapporter om andre ACT'er, der anvendes til behandling af P. knowlesi-infektion, selvom både AS-MQ og A-L i øjeblikket anvendes i Sabah til ukompliceret P. knowlesi og P. falciparum malaria, herunder hos børn >5 kg, som anbefalet efter lokale retningslinjer.

Mefloquin som et enkelt middel er også blevet brugt i den vellykkede behandling af en svensk rejsende, der vender tilbage fra Sarawak, Malaysia med PCR bekræftet ukompliceret P. knowlesi-infektion i 2009 [24]. Den lange halveringstid af mefloquin på omkring 14 dage betyder også, at der, når det bruges som partnerlægemiddel i en ACT mod ukompliceret malaria forårsaget af andre Plasmodium-arter såsom P. vivax, er en signifikant reduktion sammenlignet med A-L i dag 42 behandlingssvigt. [42].

1.4 Klorokin

Chloroquin med primaquin blev oprindeligt foreslået at have gunstige behandlingsresultater for ukomplicerede P. knowlesi humane infektioner efter en retrospektiv gennemgang af patienter fra Kapit Hospital i Sarawak i 2004 [16]. Efter dette blev der i et enkelt prospektivt observationsstudie udført på samme sted mellem 2006-7 administreret chloroquin som en samlet basisdosis på 25 mg/kg og primaquin som et gametocidalt middel til 73 patienter med ukompliceret PCR-bekræftet P. knowlesi malaria, med resultater, der viste median feberclearance på 26 timer, middeltider til 50 % og 90 % mikroskopisk parasitclearance på henholdsvis 3,1 og 10,3 timer og en median PCR-justeret clearancetid på 3 dage. Ingen af ​​de 60 patienter, der gennemførte 28-dages opfølgningen, viste tegn på resistens, geninfektion eller genopblomstring [22].