P. Knowlesi Artesunate-メフロキン対クロロキンの試験 (ACT KNOW)

1.1 背景

5 番目のヒト マラリアである Plasmodium knowlesi による自然感染が増加しています [1]。 2004年以来、主にマレーシアおよびタイ、ベトナム、ミャンマー、シンガポール、インドネシア、フィリピンを含む東南アジアの他の国からの居住者および帰国旅行者から報告される症例数が増加しています[2-8]。 症例は、天然のサル類宿主 (オナガザルおよび豚尾マカク) およびハマダラカ属の媒介蚊 [9, 10] の地理的分布と一致しており、人から人への感染の可能性は不明です。 マレーシア東部が震源地のようであり、2009 年には約 1400 件の P. knowlesi ヒト単一感染が PCR で確認され、サラワクの 2,189 件の総マラリア症例の 41% を占め [11]、サバ州の国立参照研究所に送られた選択されたサンプルからの 343 件を占めています。 [12]。 P. knowlesi は現在、サラワク州カピットの密林地域におけるマラリア入院の 70% [1, 13]、サバ州の内陸部からのサンプルの 63% [14] を含む、異なる対照的な地域におけるマラリアの最も一般的な原因でもあります。 ]、そしてサバ州クダットの森林伐採された沿岸地域におけるマラリア入院の87％で、子供のマラリアの主な原因でもあります[15]。

報告された発生率の増加にもかかわらず、顕微鏡診断の難しさと、東南アジア全体での PCR ベースの疫学的調査研究の欠如は、真の疾病負荷が過小評価されていることを意味します。 P. knowlesi は顕微鏡的に P と誤認されています。 熱帯熱マラリア原虫と熱帯熱マラリア原虫は、栄養型の初期、栄養型後期とシゾントのそれぞれの生活段階における形態学的類似性によるものであり、研究では、マラリア原虫の 80% [16-19] と熱帯熱マラリア原虫の 7-12% [1 、16] PCR で決定的に評価した場合、この領域の実際には P. knowlesi です。 マラリアの現在の迅速診断検査 (RDT) は、熱帯熱マラリア原虫を区別することができます マラリアの現在の迅速診断検査 (RDT) は、寄生虫数 > 1,000/μL で最大 99% の感度で熱帯熱マラリア原虫を他のマラリア原虫種と区別できます [20]。特定の抗原は開発されておらず、現在の抗体パネルは P. knowlesi と他の混合マラリア原虫種を区別することができません。 感染症[21]。 P. マラリアとは異なり、ノウレシ マラリアは急速な 24 時間の複製率を持ち、過寄生虫血症、重篤な合併症、および致命的な結果を引き起こす可能性があるため [13、17、18]、クロロキンの不注意による広範なクロロキンの使用 -耐性熱帯熱マラリア原虫も致命的な結果をもたらす可能性があります。

1.2 治療

初期の観察研究およびレトロスペクティブ研究では、クロロキンとアルテミシニン併用療法 (ACT) の両方が、合併症のない P. knowlesi 感染に対する効果的な治療法であることが示唆されています [15、16、22、23]。 この試験の治療選択の正当性は、この文献レビューに基づいています。 主に東南アジアへの帰国旅行者からの症例報告では、クロロキン、メフロキン、アトバコンとプログアニル、ドキシサイクリン、キニーネなどの従来の抗マラリア薬によく反応する合併症のないノウレシ マラリアも報告されており [4, 24-31]、その人獣共通感染症と投薬未経験を裏付けています。元。 しかし、これまでのところ、マレーシアで合併症のない P. knowlesi 感染に現在使用されている抗マラリア薬としてクロロキンと ACT を比較する前向き無作為化試験はなく、WHO 2010 マラリアにおける P. knowlesi 感染の治療方法に関する現在の推奨事項もありません。治療ガイドライン。 ACT はすでに熱帯熱マラリア原虫の治療に使用されており、東南アジアの周辺国で見られるクロロキン耐性が増加している三日熱マラリア原虫に推奨されているため [32]、迅速かつ効果的な治療を促進するための統一された治療方針の潜在的な利点すべてのマラリア原虫種のうち、P. knowlesi 感染の最適な治療法として ACT の証拠が必要です。

マレーシア保健省のガイドラインでは、現在、合併症のない三日熱マラリアの赤血球期および催眠期のライフステージの第一選択治療として、クロロキンとプリマキンをそれぞれ推奨しています。 クロロキンに対する耐性はサバ州 [35] とマレーシア半島 [36-38] で以前に記録されているが、不安定な伝播動態と公衆衛生対策による三日熱マラリア原虫の発生率の最近の減少は、クロロキン耐性三日熱マラリア原虫の現在のリスクを意味する透過率が低い可能性があります。 それにもかかわらず、インドネシア、タイ、ベトナム、および PNG [39] を含む周辺国での抵抗の増加、出稼ぎ労働者の一時的な人口、およびプリマキンによるヒプノゾイト根絶の有効性の失敗に対する最近の懸念 [40] により、継続的な治療の必要性効果のモニタリングが推奨される [41]。

1.3 アーテスネート-メフロキン

Artesunate-mefloquine (AS-MQ) は一般的で広く利用可能な ACT であり、artemether-lumefantrine (A-L) とともに、マレーシアで登録されている合併症のない熱帯熱マラリア原虫感染症の治療のために WHO が推奨する唯一の 2 つのファーストライン オプションの 1 つです。国際的な適正製造基準 (GMP) 基準に従って製造されています。 ACT はマラリア撲滅活動の現在の主力であり [33]、その作用機序により寄生虫の量が急速に減少し、臨床的特徴が消失する一方で、長時間作用する成分が残留寄生虫を除去し、新規耐性の発生を遅らせる [33]。 34、35]。 すべての ACT の安全性と忍容性は、パートナーの薬剤に依存しており [36]、胃腸および自己制限的な神経精神医学的有害事象がメフロキンで報告されていますが、複数の安全性および有効性試験では、成人と子供の両方での使用が推奨されています。合併症のない熱帯熱マラリア [37-40]。 妊娠初期のメフロキンの安全性に関する懸念[41]、および既存の精神障害のある患者または以前に脳マラリアにかかったことのある患者への使用に関する懸念のため、現在、これらのグループには推奨されていません[36]。

ノウレシ マラリアに対する ACT の使用が報告されているのは、サバ州の第 3 次病院でのレトロスペクティブ研究によるものだけです。この研究では、合併症のない P. knowlesi 感染が PCR で確認された 34 人の患者のうち 8 人の小さなサンプル サイズが、経口アルテメテル ルメファントリンで治療されました。 顕微鏡による寄生虫除去時間の中央値は 1 日 (範囲 0-3) であり、クロロキンを投与された人よりも有意に短かった (中央値 2.5 日、範囲 1-3、p = 0.01) [23]。 P. knowlesi 感染症の治療に使用された他の ACT の報告は発表されていませんが、推奨されているように、5kg を超える小児を含む合併症のない P. knowlesi および P. falciparum マラリアに対して現在 AS-MQ と A-L の両方がサバ州で使用されています。地元のガイドラインによる。

単剤としてのメフロキンは、2009 年に合併症のない P. knowlesi 感染が PCR で確認され、マレーシアのサラワクから帰国したスウェーデン人旅行者の治療にも使用され、成功を収めています [24]。 メフロキンの約 14 日間の長い半減期は、P. vivax などの他のマラリア原虫種によって引き起こされる合併症のないマラリアの ACT でパートナー薬として使用される場合、42 日目の治療失敗率が A-L と比較して大幅に減少することも意味します。 [42]。

1.4 クロロキン

クロロキンとプリマキンは、2004 年にサラワク州のカピット病院で患者を遡及的に検討した結果、合併症のない P. knowlesi のヒト感染症に対して良好な治療結果をもたらすことが最初に示唆されました [16]。 これに続いて、2006 年から 2007 年の間に同じ施設で実施された単一の前向き観察研究では、合併症のない PCR で確認された P. knowlesi マラリアの 73 人の患者に 25mg/kg の総基本用量としてクロロキンと配偶子破壊剤としてプリマキンが投与され、結果は中央値を示しました。 26 時間の発熱クリアランス、50% および 90% の顕微鏡的寄生虫クリアランスまでの平均時間はそれぞれ 3.1 時間および 10.3 時間、PCR 調整クリアランス時間の中央値は 3 日でした。 28 日間のフォローアップを完了した 60 人の患者のいずれも、耐性、再感染、または再燃の証拠を示しませんでした [22]。