P. Knowlesi Prova di artesunato-meflochina contro clorochina (ACT KNOW)

1.1 Contesto

Le infezioni acquisite naturalmente da Plasmodium knowlesi, la quinta malaria umana, sono in aumento [1]. Dal 2004 è stato segnalato un numero crescente di casi da residenti e viaggiatori di ritorno prevalentemente dalla Malesia e da altri paesi del sud-est asiatico tra cui Thailandia, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia e Filippine [2-8]. I casi coincidono con la distribuzione geografica dei suoi ospiti scimmieschi naturali (macachi dalla coda lunga e dalla coda di maiale) e vettore zanzara del gruppo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con potenziale trasmissione da uomo a uomo sconosciuta. La Malesia orientale sembra essere l'epicentro, con circa 1400 mono-infezioni umane da P. knowlesi confermate dalla PCR segnalate nel 2009, comprendenti il ​​41% dei 2.189 casi totali di malaria nel Sarawak [11] e 343 casi provenienti da campioni selezionati inviati al Laboratorio di riferimento statale di Sabah [12]. P. knowlesi è ora anche la causa più comune di malaria in diverse regioni contrastanti, tra cui il 70% dei ricoveri per malaria nell'area densamente boscosa di Kapit nel Sarawak [1, 13], il 63% dei campioni dalla divisione interna del Sabah [14 ], e nell'87% dei ricoveri per malaria nell'area costiera disboscata di Kudat in Sabah, dove è anche la principale causa di malaria nei bambini [15].

Nonostante l'aumento dell'incidenza segnalata, le difficoltà con la diagnosi microscopica e la mancanza di studi di sorveglianza epidemiologica basati sulla PCR in tutto il sud-est asiatico significano che il vero carico della malattia è sottostimato. P. knowlesi è microscopicamente identificato erroneamente come P . falciparum e P. malariae a causa delle somiglianze morfologiche rispettivamente nelle fasi di vita del primo trofozoite, del tardo trofozoite e dello schizonte, con studi che mostrano fino all'80% di P. malariae [16-19] e il 7-12% di P. falciparum [1 , 16] in questa regione sono in realtà P. knowlesi quando definitivamente valutati con PCR. Gli attuali test diagnostici rapidi (RDT) per la malaria possono distinguere il falciparum Gli attuali test diagnostici rapidi (RDT) per la malaria possono distinguere il falciparum da altre specie di Plasmodium con una sensibilità fino al 99% a conte di parassiti > 1.000/μL [20], ma una conoscenza non è stato sviluppato un antigene specifico e gli attuali pannelli anticorpali non sono in grado di distinguere tra P. knowlesi e altri Plasmodium spp. infezioni [21]. La diagnosi errata ha implicazioni terapeutiche preoccupanti, poiché a differenza di P. malariae, la knowlesi malaria ha un rapido tasso di replicazione di 24 ore e può causare iperparassitemia, gravi complicazioni ed esiti fatali [13, 17, 18], mentre l'uso involontario di clorochina per ampiamente clorochina- resistente P. falciparum può anche avere conseguenze fatali.

1.2 Trattamento

I primi studi osservazionali e retrospettivi hanno suggerito che sia la terapia combinata con clorochina che artemisinina (ACT) sono una terapia efficace per l'infezione da P. knowlesi non complicata [15, 16, 22, 23]. La giustificazione per la selezione del trattamento per questo studio si basa su questa revisione della letteratura. I casi clinici prevalentemente di viaggiatori di ritorno nel sud-est asiatico documentano anche che la malaria knowlesi non complicata risponde bene agli antimalarici convenzionali come clorochina, meflochina, atovaquone con proguanile, doxiciclina e chinino [4, 24-31], a sostegno della sua zoonosi e naïve ai farmaci origine. Tuttavia, ad oggi non sono stati condotti studi prospettici randomizzati per confrontare la clorochina e l'ACT come antimalarici attualmente utilizzati per l'infezione da P. knowlesi non complicata in Malesia, e non ci sono raccomandazioni attuali su come trattare l'infezione da P. knowlesi nella malaria dell'OMS 2010 linee guida terapeutiche. Poiché gli ACT sono già utilizzati per il trattamento di P. falciparum e sono raccomandati per il P. vivax sempre più resistente alla clorochina trovato nei paesi circostanti nel sud-est asiatico [32], il potenziale vantaggio di una politica terapeutica unificata per facilitare un trattamento tempestivo ed efficace di tutte le specie di Plasmodium necessita di evidenza dell'ACT come trattamento ottimale anche per l'infezione da P. knowlesi.

Le linee guida del Ministero della Salute malese attualmente raccomandano la clorochina e la primachina come trattamento di prima linea rispettivamente per le fasi di vita eritrocitica e ipnozoita della malaria da P. vivax non complicata. Mentre la resistenza alla clorochina è stata precedentemente documentata in Sabah [35] e nella Malesia peninsulare [36-38], le dinamiche di trasmissione instabili e la recente riduzione dell'incidenza di P. vivax dovuta a misure di sanità pubblica significano l'attuale rischio di P.vivax resistente alla clorochina è probabile che la trasmissione sia bassa. Nonostante ciò, a causa della crescente resistenza nei paesi circostanti, tra cui Indonesia, Tailandia, Vietnam e PNG [39], popolazioni transitorie di lavoratori migranti e recenti preoccupazioni sulla scarsa efficacia dell'eradicazione dell'ipnozoite da parte della primachina [40], la necessità di un trattamento terapeutico in corso si raccomanda il monitoraggio dell'efficacia [41].

1.3 Artesunato-meflochina

L'artesunato-meflochina (AS-MQ) è un ACT comune e ampiamente disponibile e, insieme all'artemetere-lumefantrina (A-L), è una delle uniche 2 opzioni di prima linea raccomandate dall'OMS per il trattamento dell'infezione da P. falciparum non complicata che sono registrate in Malesia e prodotto secondo gli standard internazionali di buona pratica di fabbricazione (GMP). Gli ACT sono l'attuale pilastro degli sforzi di eliminazione della malaria [33], con un meccanismo d'azione che si traduce sia in una rapida riduzione della massa del parassita che nella risoluzione delle caratteristiche cliniche, mentre la componente a lunga durata d'azione elimina i parassiti residui e ritarda lo sviluppo della resistenza de novo [ 34, 35]. La sicurezza e la tollerabilità di tutti gli ACT dipendono dal loro farmaco associato [36], e mentre con la meflochina sono stati segnalati eventi avversi neuropsichiatrici gastrointestinali e autolimitanti, numerosi studi di sicurezza ed efficacia ne hanno raccomandato l'uso sia negli adulti che nei bambini per la malaria da falciparum non complicata [37-40]. A causa delle preoccupazioni sulla sicurezza della meflochina nel primo trimestre di gravidanza [41] e sul suo uso in pazienti con disturbi psichiatrici preesistenti o in coloro che hanno precedentemente avuto la malaria cerebrale, attualmente non è consigliata per questi gruppi [36].

L'unico uso riportato di ACT per la malaria da knowlesi proviene dal nostro studio retrospettivo presso un ospedale terziario di riferimento in Sabah, dove un piccolo campione di 8 pazienti su 34 con infezione da P. knowlesi non complicata confermata da PCR è stato trattato con artemether-lumefantrina per via orale. Il tempo medio di eliminazione microscopica del parassita era di 1 giorno (intervallo 0-3), che era significativamente più veloce di quelli che ricevevano clorochina (mediana 2,5 giorni, intervallo 1-3, p = 0,01) [23]. Non ci sono segnalazioni pubblicate di altri ACT utilizzati nel trattamento dell'infezione da P. knowlesi, sebbene attualmente sia AS-MQ che A-L siano utilizzati in Sabah per la malaria da P. knowlesi e P. falciparum non complicata, anche nei bambini > 5 kg, come raccomandato dalle linee guida locali.

La meflochina come singolo agente è stata utilizzata anche nel trattamento di successo di un viaggiatore svedese di ritorno dal Sarawak, in Malesia, con PCR confermata infezione da P. knowlesi non complicata nel 2009 [24]. La lunga emivita della meflochina di circa 14 giorni significa anche che, se utilizzata come farmaco associato in un ACT per la malaria non complicata causata da altre specie di Plasmodium come P. vivax, vi è una significativa riduzione rispetto ad A-L nel tasso di fallimento del trattamento al giorno 42 [42].

1.4 Clorochina

La clorochina con primachina è stata inizialmente suggerita per avere esiti terapeutici favorevoli per infezioni umane da P. knowlesi non complicate dopo una revisione retrospettiva dei pazienti del Kapit Hospital di Sarawak nel 2004 [16]. Successivamente, un singolo studio osservazionale prospettico condotto presso lo stesso sito tra il 2006 e il 2007 ha somministrato clorochina come dose base totale di 25 mg/kg e primachina come agente gametocida a 73 pazienti con malaria da P. knowlesi non complicata confermata da PCR, con risultati che mostrano una mediana clearance della febbre di 26 ore, tempi medi di clearance microscopica del parassita del 50% e del 90% rispettivamente di 3,1 e 10,3 ore e un tempo di clearance mediano aggiustato per PCR di 3 giorni. Nessuno dei 60 pazienti che hanno completato il follow-up di 28 giorni ha dimostrato alcuna evidenza di resistenza, reinfezione o recrudescenza [22].