P. Knowlesi Próba Artesunate-meflochina Versus Chlorochina (ACT KNOW)

1.1 Tło

Rośnie liczba naturalnie nabytych zakażeń Plasmodium knowlesi, piątej malarii u ludzi [1]. Od 2004 roku zgłaszano coraz większą liczbę przypadków od rezydentów i powracających podróżników, głównie z Malezji i innych krajów Azji Południowo-Wschodniej, w tym Tajlandii, Wietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonezji i Filipin [2-8]. Przypadki zbiegają się z geograficznym rozmieszczeniem ich naturalnych małpich żywicieli (makaki długoogoniaste i warkoczyki) oraz wektora komarów z grupy Anopheles leucosphyrus [9, 10], z nieznanym potencjalnym przeniesieniem z człowieka na człowieka. Wschodnia Malezja wydaje się być epicentrum, z około 1400 potwierdzonymi metodą PCR monoinfekcjami P. knowlesi u ludzi zgłoszonymi w 2009 r., w tym 41% z 2189 wszystkich przypadków malarii w Sarawak [11] i 343 przypadków z wybranych próbek wysłanych do Stanowego Laboratorium Referencyjnego Sabah [12]. P. knowlesi jest obecnie również najczęstszą przyczyną malarii w różnych kontrastujących ze sobą regionach, w tym 70% przyjęć na malarię w silnie zalesionym obszarze Kapit w Sarawak [1, 13], 63% próbek z wewnętrznej części Sabah [14 ] oraz w 87% przyjęć na malarię w wylesionym obszarze przybrzeżnym Kudat w Sabah, gdzie jest ona również główną przyczyną malarii u dzieci [15].

Pomimo wzrostu zgłaszanej zachorowalności, trudności z diagnostyką mikroskopową i brak badań epidemiologicznych opartych na PCR w Azji Południowo-Wschodniej oznaczają, że rzeczywiste obciążenie chorobami jest niedoszacowane. P. knowlesi jest mikroskopowo błędnie identyfikowany jako P. falciparum i P. malariae ze względu na podobieństwa morfologiczne we wczesnych stadiach życia trofozoitu oraz późnych trofozoitów i schizontów, z badaniami wykazującymi do 80% P. malariae [16-19] i 7-12% P. falciparum [1 , 16] w tym regionie są w rzeczywistości P. knowlesi, gdy ostatecznie oceniono je metodą PCR. Obecne szybkie testy diagnostyczne (RDT) w kierunku malarii umożliwiają odróżnienie falciparum Obecne szybkie testy diagnostyczne (RDT) w kierunku malarii umożliwiają odróżnienie falciparum od innych gatunków Plasmodium z czułością do 99% przy liczbie pasożytów > 1000/μl [20], ale nie opracowano specyficznego antygenu, a obecne panele przeciwciał nie są w stanie odróżnić P. knowlesi od innych mieszanych Plasmodium spp. infekcje [21]. Błędna diagnoza ma implikacje dotyczące leczenia, ponieważ w przeciwieństwie do P. malariae, malaria knowlesi ma szybki 24-godzinny wskaźnik replikacji i może powodować hiperparazytemię, poważne powikłania i skutki śmiertelne [13, 17, 18], podczas gdy nieumyślne zastosowanie chlorochiny w przypadku szeroko oporny P. falciparum może mieć również śmiertelne konsekwencje.

1.2 Leczenie

Wstępne badania obserwacyjne i retrospektywne sugerują, że zarówno terapia skojarzona chlorochiną, jak i artemizyniną (ACT) jest skuteczną terapią niepowikłanej infekcji P. knowlesi [15, 16, 22, 23]. Uzasadnienie wyboru leczenia do tego badania opiera się na tym przeglądzie literatury. Opisy przypadków, głównie od powracających podróżników do Azji Południowo-Wschodniej, dokumentują również nieskomplikowaną malarię knowlesi, dobrze reagującą na konwencjonalne leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina, meflochina, atowakwon z proguanilem, doksycyklina i chinina [4, 24-31], potwierdzając jej odzwierzęcy i naiwny lek pochodzenie. Jednak do tej pory nie przeprowadzono prospektywnych randomizowanych badań porównujących chlorochinę i ACT jako leki przeciwmalaryczne obecnie stosowane w niepowikłanej infekcji P. knowlesi w Malezji i nie ma aktualnych zaleceń dotyczących leczenia infekcji P. knowlesi w malarii WHO 2010 wytyczne dotyczące leczenia. Ponieważ ACT są już stosowane w leczeniu P. falciparum i są zalecane w przypadku coraz bardziej opornego na chlorochinę P. vivax występującego w sąsiednich krajach Azji Południowo-Wschodniej [32], potencjalna korzyść z ujednoliconej polityki leczenia w celu ułatwienia szybkiego i skutecznego leczenia wszystkich gatunków Plasmodium również potrzebuje dowodów na to, że ACT jest optymalnym sposobem leczenia infekcji P. knowlesi.

Wytyczne Ministerstwa Zdrowia Malezji obecnie zalecają chlorochinę i prymachinę jako leczenie pierwszego rzutu odpowiednio w erytrocytach i hipnozoitach w niepowikłanej malarii wywołanej przez P. vivax. Podczas gdy oporność na chlorochinę została wcześniej udokumentowana w Sabah [35] i na Półwyspie Malajskim [36-38], niestabilna dynamika przenoszenia i niedawne zmniejszenie częstości występowania P. vivax z powodu środków zdrowia publicznego oznaczają obecne ryzyko oporności na chlorochinę P. vivax prawdopodobnie transmisja będzie niska. Mimo to, ze względu na rosnący opór w sąsiednich krajach, w tym w Indonezji, Tajlandii, Wietnamie i PNG [39], przejściowe populacje pracowników migrujących oraz niedawne obawy dotyczące nieskutecznej skuteczności eradykacji hipnozoitu przez prymachinę [40], potrzeba ciągłego leczenia zaleca się monitorowanie skuteczności [41].

1.3 Artesunat-meflochina

Artesunat-meflochina (AS-MQ) jest powszechnym i powszechnie dostępnym ACT i wraz z artemeterem-lumefantryną (A-L) jest jedną z zaledwie 2 opcji pierwszego rzutu zalecanych przez WHO w leczeniu niepowikłanej infekcji P. falciparum, które są zarejestrowane w Malezji i produkowane zgodnie z międzynarodowymi standardami dobrej praktyki produkcyjnej (GMP). ACT są obecnie podstawą wysiłków eliminujących malarię [33], z mechanizmem działania skutkującym zarówno szybką redukcją masy pasożyta, jak i ustąpieniem objawów klinicznych, podczas gdy długo działający składnik eliminuje pozostałe pasożyty i opóźnia rozwój oporności de novo [ 34, 35]. Bezpieczeństwo i tolerancja wszystkich ACT zależą od ich leku partnerskiego [36] i chociaż zgłaszano działania niepożądane meflochiny ze strony przewodu pokarmowego i samoograniczające neuropsychiatryczne, w wielu badaniach dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności zalecano jej stosowanie zarówno u dorosłych, jak iu dzieci dla niepowikłanej malarii falciparum [37-40]. Ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania meflochiny w I trymestrze ciąży [41] oraz jej stosowania u pacjentek z istniejącymi wcześniej zaburzeniami psychicznymi lub po przebytej malarii mózgowej, obecnie nie zaleca się jej stosowania w tych grupach [36].

Jedyne zgłoszone zastosowanie ACT w leczeniu malarii knowlesi pochodzi z naszego badania retrospektywnego w szpitalu referencyjnym trzeciego stopnia w Sabah, gdzie niewielka grupa 8 z 34 pacjentów z niepowikłanym zakażeniem P. knowlesi potwierdzonym metodą PCR była leczona doustnie artemeterlumefantryną. Mediana czasu eliminowania pasożytów pod mikroskopem wynosiła 1 dzień (zakres 0-3), czyli była znacznie szybsza niż u otrzymujących chlorochinę (mediana 2,5 dnia, zakres 1-3, p = 0,01) [23]. Nie ma opublikowanych doniesień o innych ACT stosowanych w leczeniu zakażenia P. knowlesi, chociaż obecnie zarówno AS-MQ, jak i A-L są stosowane w Sabah w niepowikłanej malarii wywołanej przez P. knowlesi i P. falciparum, w tym u dzieci >5 kg, zgodnie z zaleceniami zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Meflochinę w monoterapii zastosowano również w skutecznym leczeniu szwedzkiego podróżnika powracającego z Sarawak w Malezji z potwierdzoną PCR niepowikłaną infekcją P. knowlesi w 2009 roku [24]. Długi okres półtrwania meflochiny wynoszący około 14 dni oznacza również, że gdy jest stosowana jako lek partnerski w ACT na niepowikłaną malarię wywołaną przez inne gatunki Plasmodium, takie jak P. vivax, następuje znaczne zmniejszenie wskaźnika niepowodzeń leczenia w 42. dniu w porównaniu z A-L [42].

1,4 Chlorochina

Po retrospektywnym przeglądzie pacjentów ze szpitala Kapit w Sarawak w 2004 roku początkowo sugerowano, że chlorochina z prymachiną ma korzystne wyniki leczenia niepowikłanych infekcji P. knowlesi u ludzi [16]. Po tym pojedynczym prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w tym samym ośrodku w latach 2006-7 podawano chlorochinę jako całkowitą dawkę podstawową 25 mg/kg i prymachinę jako środek gametobójczy 73 pacjentom z niepowikłaną malarią P. knowlesi potwierdzoną metodą PCR, z wynikami pokazującymi medianę eliminacja gorączki 26 godzin, średni czas do 50% i 90% klirensu mikroskopowego pasożyta odpowiednio 3,1 i 10,3 godziny, a mediana czasu klirensu skorygowana metodą PCR wynosi 3 dni. Żaden z 60 pacjentów, którzy ukończyli 28-dniową obserwację, nie wykazał żadnych oznak oporności, ponownej infekcji ani nawrotu [22].