P. Knowlesi Ensaio de Artesunato-mefloquina Versus Cloroquina (ACT KNOW)

1.1 Antecedentes

Infecções naturalmente adquiridas com Plasmodium knowlesi, a quinta malária humana, estão crescendo [1]. Desde 2004, um número crescente de casos foi relatado por residentes e viajantes que retornaram, predominantemente da Malásia e de outros países do Sudeste Asiático, incluindo Tailândia, Vietnã, Mianmar, Cingapura, Indonésia e Filipinas [2-8]. Os casos coincidem com a distribuição geográfica de seus hospedeiros símios naturais (macacos de cauda longa e de cauda de porco) e mosquitos vetores do grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], com transmissão potencial de humano para humano desconhecida. O leste da Malásia parece ser o epicentro, com cerca de 1.400 monoinfecções humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR relatadas em 2009, compreendendo 41% do total de 2.189 casos de malária em Sarawak [11] e 343 casos de amostras selecionadas enviadas ao Laboratório Estadual de Referência de Sabah [12]. P. knowlesi também é agora a causa mais comum de malária em diferentes regiões contrastantes, incluindo 70% das internações por malária na área densamente florestada de Kapit em Sarawak [1, 13], 63% das amostras da divisão interior de Sabah [14 ], e em 87% das internações por malária na área costeira desmatada de Kudat em Sabah, onde também é a principal causa de malária em crianças [15].

Apesar do aumento na incidência relatada, as dificuldades com o diagnóstico microscópico e a falta de estudos de vigilância epidemiológica baseados em PCR em todo o Sudeste Asiático significam que a verdadeira carga da doença é subestimada. P. knowlesi é microscopicamente identificado erroneamente como P. falciparum e P. malariae devido a semelhanças morfológicas no trofozoíto inicial, trofozoíto tardio e estágios de vida esquizonte, respectivamente, com estudos mostrando até 80% de P. malariae [16-19] e 7-12% de P. falciparum [1 , 16] nesta região são na verdade P. knowlesi quando avaliados definitivamente com PCR. Os atuais testes de diagnóstico rápido (RDT) para malária podem distinguir falciparum Os atuais testes de diagnóstico rápido (RDT) para malária podem distinguir falciparum de outras espécies de Plasmodium com uma sensibilidade de até 99% em contagens de parasitas > 1.000/μL [20], mas um knowlesi antígeno específico não foi desenvolvido e os painéis de anticorpos atuais são incapazes de diferenciar entre P. knowlesi e outros Plasmodium spp. infecções [21]. O diagnóstico incorreto tem implicações no tratamento, pois, ao contrário do P. malariae, a malária knowlesi tem uma rápida taxa de replicação de 24 horas e pode causar hiperparasitemia, complicações graves e desfechos fatais [13, 17, 18], enquanto o uso inadvertido de cloroquina para tratamentos amplamente P. falciparum resistente também pode ter consequências fatais.

1.2 Tratamento

Estudos observacionais e retrospectivos iniciais sugeriram que a terapia combinada de cloroquina e artemisinina (ACT) é uma terapia eficaz para infecção não complicada por P. knowlesi [15, 16, 22, 23]. A justificativa para a seleção do tratamento para este estudo é baseada nesta revisão da literatura. Relatos de casos predominantemente de viajantes retornados ao Sudeste Asiático também documentam malária conhecida não complicada, respondendo bem a antimaláricos convencionais, como cloroquina, mefloquina, atovaquona com proguanil, doxiciclina e quinino [4, 24-31], apoiando sua infecção zoonótica e virgem de medicamentos origem. No entanto, até o momento, não houve estudos prospectivos randomizados para comparar cloroquina e ACT como antimaláricos atualmente usados ​​para infecção não complicada por P. knowlesi na Malásia, e não há recomendações atuais sobre como tratar a infecção por P. knowlesi na malária de 2010 da OMS orientações de tratamento. Como os ACTs já estão sendo usados ​​para o tratamento de P. falciparum e são recomendados para o P. vivax cada vez mais resistente à cloroquina encontrado nos países vizinhos do Sudeste Asiático [32], o benefício potencial de uma política de tratamento unificado para facilitar o tratamento imediato e eficaz de todas as espécies de Plasmodium também precisa de evidências de ACT como o tratamento ideal para infecção por P. knowlesi.

As diretrizes do Ministério da Saúde da Malásia atualmente recomendam a cloroquina e a primaquina como tratamento de primeira linha para os estágios de vida eritrocíticos e hipnozoítos da malária P. vivax não complicada, respectivamente. Embora a resistência à cloroquina tenha sido previamente documentada em Sabah [35] e na Península da Malásia [36-38], a dinâmica de transmissão instável e a recente redução na incidência de P. vivax devido a medidas de saúde pública significam o risco atual de P.vivax resistente à cloroquina transmissão provavelmente será baixa. Apesar disso, devido ao aumento da resistência nos países vizinhos, incluindo Indonésia, Tailândia, Vietnã e PNG [39], populações transitórias de trabalhadores migrantes e preocupações recentes sobre a eficácia insuficiente da erradicação do hipnozoíto pela primaquina [40], a necessidade de tratamento terapêutico contínuo o monitoramento da eficácia é recomendado [41].

1.3 Artesunato-mefloquina

O artesunato-mefloquina (AS-MQ) é um ACT comum e amplamente disponível e, juntamente com o arteméter-lumefantrina (A-L), é uma das 2 opções de primeira linha recomendadas pela OMS para o tratamento da infecção não complicada por P. falciparum registrada na Malásia e produzidos de acordo com as normas internacionais de boas práticas de fabricação (GMP). Os ACTs são o pilar atual dos esforços de eliminação da malária [33], com um mecanismo de ação que resulta em uma rápida redução da massa parasitária e resolução das características clínicas, enquanto o componente de ação prolongada elimina parasitas residuais e retarda o desenvolvimento de resistência de novo [ 34, 35]. A segurança e a tolerabilidade de todos os ACTs dependem do medicamento associado [36] e, embora eventos adversos neuropsiquiátricos gastrointestinais e autolimitados tenham sido relatados com a mefloquina, vários estudos de segurança e eficácia recomendaram seu uso em adultos e crianças para malária falciparum não complicada [37-40]. Devido a preocupações com a segurança da mefloquina no primeiro trimestre da gravidez [41] e seu uso em pacientes com distúrbios psiquiátricos pré-existentes ou naqueles que já tiveram malária cerebral, atualmente não é recomendado para esses grupos [36].

O único uso relatado de ACT para malária knowlesi é de nosso estudo retrospectivo em um hospital terciário de referência em Sabah, onde uma pequena amostra de 8 de 34 pacientes com infecção por P. knowlesi não complicada confirmada por PCR foi tratada com artemeter-lumefantrina oral. O tempo médio de eliminação do parasita microscópico foi de 1 dia (intervalo 0-3), o que foi significativamente mais rápido do que aqueles que receberam cloroquina (mediana 2,5 dias, intervalo 1-3, p = 0,01) [23]. Não há relatos publicados de outros ACTs usados ​​no tratamento da infecção por P. knowlesi, embora atualmente AS-MQ e A-L estejam sendo usados ​​em Sabah para malária não complicada por P. knowlesi e P. falciparum, inclusive em crianças > 5kg, conforme recomendado pelas diretrizes locais.

A mefloquina como agente único também foi usada no tratamento bem-sucedido de um viajante sueco que retornou de Sarawak, Malásia, com infecção não complicada por P. knowlesi confirmada por PCR em 2009 [24]. A meia-vida longa da mefloquina de cerca de 14 dias também significa que, quando usada como droga parceira em um ACT para malária não complicada causada por outras espécies de Plasmodium, como P. vivax, há uma redução significativa em comparação com A-L na taxa de falha do tratamento no dia 42 [42].

1.4 Cloroquina

A cloroquina com primaquina foi inicialmente sugerida como tendo resultados de tratamento favoráveis ​​para infecções humanas não complicadas por P. knowlesi após uma revisão retrospectiva de pacientes do Kapit Hospital em Sarawak em 2004 [16]. Após isso, um único estudo observacional prospectivo conduzido no mesmo local entre 2006-7 administrou cloroquina como uma dose base total de 25 mg/kg e primaquina como um agente gametocida a 73 pacientes com malária P. knowlesi não complicada confirmada por PCR, com resultados mostrando mediana eliminação da febre de 26 horas, tempos médios para eliminação microscópica do parasita de 50% e 90% de 3,1 e 10,3 horas, respectivamente, e um tempo médio de eliminação ajustado por PCR de 3 dias. Nenhum dos 60 pacientes que completaram o acompanhamento de 28 dias demonstrou qualquer evidência de resistência, reinfecção ou recrudescência [22].