Ensayo de P. Knowlesi de artesunato-mefloquina versus cloroquina (ACT KNOW)

1.1 Antecedentes

Las infecciones adquiridas naturalmente con Plasmodium knowlesi, la quinta malaria humana, están aumentando [1]. Desde 2004, se ha informado un número creciente de casos de residentes y viajeros que regresaron, principalmente de Malasia y otros países del sudeste asiático, incluidos Tailandia, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesia y Filipinas [2-8]. Los casos coinciden con la distribución geográfica de sus huéspedes simios naturales (macacos de cola larga y cola de cerdo) y el mosquito vector del grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con transmisión potencial de persona a persona desconocida. El este de Malasia parece ser el epicentro, con alrededor de 1400 monoinfecciones humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR informadas en 2009, lo que comprende el 41 % del total de 2189 casos de malaria en Sarawak [11] y 343 casos de muestras seleccionadas enviadas al Laboratorio de referencia estatal de Sabah [12]. P. knowlesi también es ahora la causa más común de paludismo en diferentes regiones contrastantes, incluido el 70 % de los ingresos por paludismo en la zona boscosa de Kapit en Sarawak [1, 13], el 63 % de las muestras de la división interior de Sabah [14 ], y en el 87% de los ingresos por paludismo en la zona costera deforestada de Kudat en Sabah, donde también es la principal causa de paludismo en los niños [15].

A pesar del aumento en la incidencia notificada, las dificultades con el diagnóstico microscópico y la falta de estudios de vigilancia epidemiológica basados ​​en PCR en todo el sudeste asiático significan que se subestima la verdadera carga de la enfermedad. P. knowlesi microscópicamente se identifica erróneamente como P . falciparum y P. malariae debido a similitudes morfológicas en las etapas de vida del trofozoíto temprano, trofozoíto tardío y esquizonte respectivamente, con estudios que muestran hasta el 80% de P. malariae [16-19] y 7-12% de P. falciparum [1 , 16] en esta región son en realidad P. knowlesi cuando se evalúan definitivamente con PCR. Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) actuales para paludismo pueden distinguir falciparum Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) actuales para paludismo pueden distinguir falciparum de otras especies de Plasmodium con una sensibilidad de hasta el 99 % en recuentos de parásitos > 1000/ μL [20], pero un conocimiento no se ha desarrollado un antígeno específico y los paneles de anticuerpos actuales no pueden diferenciar entre P. knowlesi y otras especies mixtas de Plasmodium spp. infecciones [21]. El diagnóstico erróneo tiene implicaciones preocupantes en el tratamiento, ya que, a diferencia de P. malariae, la malaria knowlesi tiene una tasa de replicación rápida de 24 horas y puede causar hiperparasitemia, complicaciones graves y desenlaces fatales [13, 17, 18], mientras que el uso involuntario de cloroquina para la cloroquina. P. falciparum resistente también puede tener consecuencias fatales.

1.2 Tratamiento

Los estudios observacionales y retrospectivos iniciales han sugerido que tanto la terapia combinada con cloroquina como con artemisinina (ACT) son terapias efectivas para la infección por P. knowlesi no complicada [15, 16, 22, 23]. La justificación para la selección del tratamiento para este ensayo se basa en esta revisión de la literatura. Los informes de casos predominantemente de viajeros que regresaron al sudeste asiático también documentan malaria conocida no complicada que responde bien a los antipalúdicos convencionales como cloroquina, mefloquina, atovacuona con proguanil, doxiciclina y quinina [4, 24-31], lo que respalda su zoonosis y sin tratamiento farmacológico. origen. Sin embargo, hasta la fecha no ha habido ensayos aleatorios prospectivos para comparar la cloroquina y la ACT como los antipalúdicos que se usan actualmente para la infección por P. knowlesi sin complicaciones en Malasia, y no hay recomendaciones actuales sobre cómo tratar la infección por P. knowlesi en la malaria de 2010 de la OMS. pautas de tratamiento. Dado que los ACT ya se están utilizando para tratar P. falciparum y se recomiendan para el P. vivax cada vez más resistente a la cloroquina que se encuentra en los países vecinos del sudeste asiático [32], el beneficio potencial de una política de tratamiento unificado para facilitar un tratamiento rápido y eficaz de todas las especies de Plasmodium también necesita evidencia de ACT como el tratamiento óptimo para la infección por P. knowlesi.

Las directrices del Ministerio de Salud de Malasia actualmente recomiendan la cloroquina y la primaquina como tratamiento de primera línea para las etapas de vida eritrocítica e hipnozoíta de la malaria por P. vivax no complicada, respectivamente. Si bien la resistencia a la cloroquina se ha documentado previamente en Sabah [35] y Malasia peninsular [36-38], la dinámica de transmisión inestable y la reciente reducción en la incidencia de P. vivax debido a las medidas de salud pública significan que el riesgo actual de P. vivax resistente a la cloroquina Es probable que la transmisión sea baja. A pesar de esto, debido a la creciente resistencia en los países vecinos, incluidos Indonesia, Tailandia, Vietnam y PNG [39], las poblaciones transitorias de trabajadores migrantes y las preocupaciones recientes sobre la eficacia deficiente de la erradicación del hipnozoíto con primaquina [40], la necesidad de terapia continua. se recomienda el control de la eficacia [41].

1.3 Artesunato-mefloquina

El artesunato-mefloquina (AS-MQ) es un ACT común y ampliamente disponible, y junto con el arteméter-lumefantrina (A-L) es una de las dos únicas opciones de primera línea recomendadas por la OMS para el tratamiento de la infección por P. falciparum no complicada que están registradas en Malasia y Estados Unidos. fabricado de acuerdo con las normas internacionales de buenas prácticas de fabricación (GMP). Los ACT son el pilar actual de los esfuerzos de eliminación de la malaria [33], con un mecanismo de acción que resulta tanto en una rápida reducción de la masa del parásito como en la resolución de las características clínicas, mientras que el componente de acción prolongada elimina los parásitos residuales y retrasa el desarrollo de resistencia de novo [ 34, 35]. La seguridad y la tolerabilidad de todos los ACT dependen de su fármaco asociado [36], y aunque se han informado eventos adversos gastrointestinales y neuropsiquiátricos autolimitados con la mefloquina, múltiples ensayos de seguridad y eficacia han recomendado su uso tanto en adultos como en niños. para el paludismo falciparum no complicado [37-40]. Debido a las preocupaciones sobre la seguridad de la mefloquina en el primer trimestre del embarazo [41] y su uso en pacientes con trastornos psiquiátricos preexistentes o aquellos que han tenido paludismo cerebral, actualmente no se recomienda para estos grupos [36].

El único uso informado de ACT para el paludismo knowlesi proviene de nuestro estudio retrospectivo en un hospital de referencia terciario en Sabah, donde un tamaño de muestra pequeño de 8 de 34 pacientes con infección por P. knowlesi no complicada confirmada por PCR fueron tratados con artemeteret-lumefantrina oral. La mediana del tiempo de eliminación del parásito microscópico fue de 1 día (rango 0-3), que fue significativamente más rápido que los que recibieron cloroquina (mediana de 2,5 días, rango 1-3, p = 0,01) [23]. No hay informes publicados de otros ACT utilizados en el tratamiento de la infección por P. knowlesi, aunque actualmente tanto AS-MQ como A-L se utilizan en Sabah para el paludismo no complicado por P. knowlesi y P. falciparum, incluso en niños > 5 kg, como se recomienda por las directrices locales.

La mefloquina como agente único también se ha utilizado en el tratamiento exitoso de un viajero sueco que regresaba de Sarawak, Malasia, con infección por P. knowlesi no complicada confirmada por PCR en 2009 [24]. La larga vida media de la mefloquina de alrededor de 14 días también significa que cuando se usa como fármaco asociado en un ACT para la malaria no complicada causada por otras especies de Plasmodium como P. vivax, hay una reducción significativa en comparación con A-L en la tasa de fracaso del tratamiento el día 42 [42].

1.4 Cloroquina

Se sugirió inicialmente que la cloroquina con primaquina tendría resultados de tratamiento favorables para las infecciones humanas por P. knowlesi no complicadas después de una revisión retrospectiva de pacientes del Hospital Kapit en Sarawak en 2004 [16]. Después de esto, un único estudio observacional prospectivo realizado en el mismo sitio entre 2006 y 2007 administró cloroquina como una dosis base total de 25 mg/kg y primaquina como agente gametocida a 73 pacientes con paludismo por P. knowlesi confirmado por PCR no complicado, con resultados que mostraron una mediana aclaramiento de la fiebre de 26 horas, tiempos medios para el aclaramiento microscópico del parásito del 50 % y el 90 % de 3,1 y 10,3 horas respectivamente, y una mediana del tiempo de aclaramiento ajustado por PCR de 3 días. Ninguno de los 60 pacientes que completaron el seguimiento de 28 días mostró evidencia de resistencia, reinfección o recrudecimiento [22].