P. Knowlesi Испытание артесуната-мефлохина в сравнении с хлорохином (ACT KNOW)

1.1 Предыстория

Растет число естественно приобретенных инфекций Plasmodium knowlesi, пятой малярией человека [1]. С 2004 г. все большее число случаев было зарегистрировано среди жителей и возвратившихся путешественников, преимущественно из Малайзии и других стран Юго-Восточной Азии, включая Таиланд, Вьетнам, Мьянму, Сингапур, Индонезию и Филиппины [2-8]. Случаи совпадают с географическим распространением его естественных хозяев-обезьян (длиннохвостые и свинохвостые макаки) и комаров-переносчиков группы Anopheles leucosphyrus [9, 10], потенциальная передача от человека к человеку неизвестна. Восточная Малайзия, по-видимому, является эпицентром, где в 2009 г. было зарегистрировано около 1400 подтвержденных ПЦР моноинфекций человека P. knowlesi, что составляет 41% от общего числа 2189 случаев малярии в Сараваке [11] и 343 случая из выбранных образцов, отправленных в Государственную справочную лабораторию штата Сабах. [12]. P. knowlesi в настоящее время также является наиболее частым возбудителем малярии в различных контрастных регионах, включая 70% госпитализаций малярии в густо засаженных деревьями районе Капит в Сараваке [1, 13], 63% образцов во внутренних районах штата Сабах [14]. ], а также в 87% госпитализаций малярии в обезлесенной прибрежной зоне Кудата в штате Сабах, где она также является основной причиной малярии у детей [15].

Несмотря на увеличение зарегистрированной заболеваемости, трудности с микроскопической диагностикой и отсутствие эпидемиологических исследований на основе ПЦР в Юго-Восточной Азии означают, что истинное бремя болезни недооценивается. P. knowlesi под микроскопом ошибочно идентифицируется как P. falciparum и P. malariae из-за морфологического сходства на ранних стадиях развития трофозоитов и поздних трофозоитов и шизонтов соответственно, при этом исследования показывают до 80% P. malariae [16-19] и 7-12% P. falciparum [1]. , 16] в этом регионе на самом деле являются P. knowlesi при окончательной оценке с помощью ПЦР. Современные экспресс-тесты (БДТ) на малярию позволяют отличить falciparum Современные экспресс-тесты (БДТ) на малярию позволяют отличить falciparum от других видов Plasmodium с чувствительностью до 99% при количестве паразитов > 1000/мкл [20], но специфический антиген не был разработан, и современные панели антител не в состоянии отличить P. knowlesi от других смешанных видов Plasmodium spp. инфекций [21]. Неправильный диагноз имеет последствия для лечения, поскольку, в отличие от P. malariae, малярия knowlesi имеет высокую скорость репликации в течение 24 часов и может вызывать гиперпаразитемию, тяжелые осложнения и летальные исходы [13, 17, 18], в то время как непреднамеренное использование хлорохина для широко распространенной хлорохин- устойчивый P. falciparum также может иметь фатальные последствия.

1.2 Лечение

Первоначальные обсервационные и ретроспективные исследования показали, что комбинированная терапия хлорохином и артемизинином (ACT) является эффективной терапией неосложненной инфекции P. knowlesi [15, 16, 22, 23]. Обоснование выбора лечения для этого исследования основано на этом обзоре литературы. Сообщения о случаях преимущественно от возвращающихся путешественников в Юго-Восточную Азию также документируют неосложненную нолезную малярию, хорошо реагирующую на обычные противомалярийные препараты, такие как хлорохин, мефлохин, атоваквон с прогуанилом, доксициклином и хинином [4, 24-31], подтверждая ее зоонозную и безлекарственную природу. источник. Однако на сегодняшний день не проводилось проспективных рандомизированных испытаний для сравнения хлорохина и АСТ в качестве противомалярийных препаратов, используемых в настоящее время при неосложненной инфекции P. knowlesi в Малайзии, и нет текущих рекомендаций по лечению инфекции P. knowlesi при малярии ВОЗ 2010 г. руководства по лечению. Поскольку АКТ уже используются для лечения P. falciparum и рекомендуются для все более устойчивых к хлорохину P. vivax, обнаруженных в соседних странах Юго-Восточной Азии [32], потенциальная польза от единой политики лечения для обеспечения быстрого и эффективного лечения всех видов Plasmodium нуждается в доказательстве АКТ как оптимального лечения инфекции P. knowlesi.

Руководящие принципы Министерства здравоохранения Малайзии в настоящее время рекомендуют хлорохин и примахин в качестве терапии первой линии для эритроцитарной и гипнозоитной стадий жизни неосложненной малярии, вызванной P. vivax, соответственно. В то время как резистентность к хлорохину ранее была зарегистрирована в Сабахе [35] и на полуострове Малайзия [36-38], нестабильная динамика передачи и недавнее снижение заболеваемости P. vivax в связи с мерами общественного здравоохранения означают текущий риск резистентности P. vivax к хлорохину. передача, скорее всего, будет низкой. Несмотря на это, из-за растущей резистентности в соседних странах, включая Индонезию, Таиланд, Вьетнам и Папуа-Новую Гвинею [39], временных популяций рабочих-мигрантов и недавних опасений по поводу недостаточной эффективности эрадикации гипнозоитов примахином [40], необходимость постоянного терапевтического лечения рекомендуется мониторинг эффективности [41].

1.3 Артесунат-мефлохин

Артесунат-мефлохин (AS-MQ) является распространенным и широко доступным АКТ, и наряду с артеметер-лумефантрином (A-L) является одним из двух рекомендованных ВОЗ вариантов лечения неосложненной инфекции P. falciparum первого ряда, которые зарегистрированы в Малайзии и производится в соответствии с международными стандартами надлежащей производственной практики (GMP). АКТ в настоящее время являются основой усилий по элиминации малярии [33], с механизмом действия, приводящим как к быстрому уменьшению массы паразита, так и к устранению клинических признаков, в то время как компонент длительного действия устраняет остаточных паразитов и задерживает развитие резистентности de novo [33]. 34, 35]. Безопасность и переносимость всех АКТ зависят от их препарата-партнера [36], и, хотя при применении мефлохина сообщалось о желудочно-кишечных и самокупирующихся нервно-психических нежелательных явлениях, многочисленные исследования безопасности и эффективности рекомендовали его использование как у взрослых, так и у детей. для неосложненной малярии falciparum [37-40]. Из-за опасений по поводу безопасности мефлохина в первом триместре беременности [41] и его использования у пациентов с ранее существовавшими психическими расстройствами или у тех, кто ранее болел церебральной малярией, в настоящее время он не рекомендуется для этих групп [36].

Единственным сообщением об использовании АКТ для лечения малярии по нолези является наше ретроспективное исследование в специализированной больнице третьего уровня в штате Сабах, где небольшая выборка из 8 из 34 пациентов с подтвержденной ПЦР неосложненной инфекцией, вызванной P. knowlesi, лечилась перорально артеметер-лумефантрином. Среднее время очистки от микроскопических паразитов составило 1 день (диапазон 0-3), что было значительно быстрее, чем у тех, кто получал хлорохин (медиана 2,5 дня, диапазон 1-3, p = 0,01) [23]. Нет опубликованных отчетов о других АКТ, используемых для лечения инфекции, вызванной P. knowlesi, хотя в настоящее время и AS-MQ, и A-L используются в штате Сабах для лечения неосложненной малярии, вызванной P. knowlesi и P. falciparum, в том числе у детей >5 кг, как это рекомендовано. по местным рекомендациям.

Мефлохин в качестве единственного агента также использовался в успешном лечении шведского путешественника, вернувшегося из Саравака, Малайзия, с неосложненной инфекцией P. knowlesi, подтвержденной методом ПЦР в 2009 г. [24]. Длительный период полураспада мефлохина, составляющий около 14 дней, также означает, что при использовании в качестве препарата-партнера в АКТ при неосложненной малярии, вызванной другими видами Plasmodium, такими как P. vivax, происходит значительное снижение частоты неудач лечения на 42-й день по сравнению с A-L. [42].

1.4 Хлорохин

Первоначально предполагалось, что хлорохин с примахином имеет благоприятные результаты лечения неосложненных инфекций человека, вызванных P. knowlesi, после ретроспективного обзора пациентов из больницы Капит в Сараваке в 2004 г. [16]. Вслед за этим в одном проспективном обсервационном исследовании, проведенном в том же центре в период с 2006 по 2007 г., хлорохин вводили в общей базовой дозе 25 мг/кг и примахин в качестве гаметоцидного агента 73 пациентам с неосложненной малярией P. knowlesi, подтвержденной методом ПЦР. клиренс лихорадки 26 часов, среднее время до 50% и 90% микроскопического клиренса паразитов 3,1 и 10,3 часа соответственно, и среднее время клиренса с поправкой на ПЦР 3 дня. Ни у одного из 60 пациентов, завершивших 28-дневное наблюдение, не было выявлено признаков резистентности, повторного заражения или рецидива [22].