P. Knowlesi Trial of Artesunate-mefloquine Versus Chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Bakgrund

Naturligt förvärvade infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte mänskliga malariaen, växer [1]. Sedan 2004 har ett ökande antal fall rapporterats från invånare och återvändande resenärer, främst från Malaysia och andra länder i Sydostasien, inklusive Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien och Filippinerna [2-8]. Fall sammanfaller med den geografiska fördelningen av dess naturliga simian värdar (långsvans och gris-tailed makaker) och Anopheles leucosphyrus grupp myggvektor [9, 10], med potentiell överföring från människa till människa okänd. Östra Malaysia verkar vara epicentret, med cirka 1400 PCR-bekräftade P. knowlesi humana monoinfektioner rapporterade 2009, vilket omfattar 41 % av 2 189 totala malariafall i Sarawak [11] och 343 fall från utvalda prover som skickats till Sabahs statliga referenslaboratorium [12]. P. knowlesi är nu också den vanligaste orsaken till malaria i olika kontrasterande regioner, inklusive 70 % av malariainläggningarna i det skogbevuxna området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av proverna från Sabahs inre avdelning [14 ], och i 87 % av malariainläggningarna i det avskogade kustområdet Kudat i Sabah, där det också är den främsta orsaken till malaria hos barn [15].

Trots ökningen av rapporterad incidens, svårigheter med mikroskopisk diagnostik och brist på PCR-baserade epidemiologiska övervakningsstudier i hela Sydostasien gör att den verkliga sjukdomsbördan underskattas. P. knowlesi är mikroskopiskt felidentifierad som P . falciparum och P. malariae på grund av morfologiska likheter i de tidiga trofozoiterna, respektive sena trofozoiter och schizonta livsstadier, med studier som visar upp till 80 % av P. malariae [16-19] och 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denna region är faktiskt P. knowlesi när de definitivt utvärderas med PCR. Aktuella snabbdiagnostiska tester (RDT) för malaria kan särskilja falciparum Aktuella snabbdiagnostiska tester (RDT) för malaria kan skilja falciparum från andra Plasmodium-arter med en känslighet på upp till 99 % vid parasitantal > 1 000/μL [20], men en kunskap specifikt antigen har inte utvecklats och nuvarande antikroppspaneler kan inte skilja mellan P. knowlesi och andra blandade Plasmodium spp. infektioner [21]. Feldiagnostik har konsekvenser för behandlingen, eftersom knowlesi-malaria till skillnad från P. malariae har en snabb 24-timmars replikationshastighet och kan orsaka hyperparasitemi, allvarliga komplikationer och dödliga utfall [13, 17, 18], medan oavsiktlig användning av klorokin för allmänt klorokin- resistent P. falciparum kan också få dödliga konsekvenser.

1.2 Behandling

Inledande observations- och retrospektiva studier har föreslagit att både klorokin- och artemisininkombinationsterapi (ACT) är effektiv terapi för okomplicerad P. knowlesi-infektion [15, 16, 22, 23]. Motiveringen för val av behandling för denna studie baseras på denna litteraturöversikt. Fallrapporter främst från återvända resenärer till Sydostasien dokumenterar också okomplicerad knowlesi-malaria som svarar bra på konventionella anti-malariamedel som klorokin, meflokin, atovakvon med proguanil, doxycyklin och kinin [4, 24-31], vilket stöder dess zoonotiska och drognaiva ursprung. Men hittills har det inte gjorts några prospektiva randomiserade studier för att jämföra klorokin och ACT som de anti-malariamedel som för närvarande används för okomplicerad P. knowlesi-infektion i Malaysia, och det finns inga aktuella rekommendationer om hur man behandlar P. knowlesi-infektion i WHO 2010-malaria. behandlingsriktlinjer. Eftersom ACTs redan används för att behandla P. falciparum och rekommenderas för den alltmer klorokinresistenta P. vivax som finns i de omgivande länderna i Sydostasien [32], är den potentiella fördelen med en enhetlig behandlingspolicy för att underlätta snabb och effektiv behandling av alla Plasmodium-arter behöver bevis på ACT som den optimala behandlingen för P. knowlesi-infektion också.

Malaysiska hälsoministeriets riktlinjer rekommenderar för närvarande klorokin och primakin som förstahandsbehandling för de erytrocytiska och hypnozoiter livsstadier av okomplicerad P. vivax malaria respektive. Medan resistens mot klorokin tidigare har dokumenterats i Sabah [35] och Peninsular Malaysia [36-38], innebär den instabila transmissionsdynamiken och den senaste minskningen av P. vivax-incidensen på grund av folkhälsoåtgärder den nuvarande risken för klorokinresistent P.vivax överföringen är sannolikt låg. Trots detta, på grund av ökat motstånd i omgivande länder, inklusive Indonesien, Thailand, Vietnam och PNG [39], övergående populationer av migrantarbetare, och den senaste tidens oro för den misslyckade effekten av hypnozoiter utrotning av primakin [40], behovet av pågående terapeutisk Effektövervakning rekommenderas [41].

1.3 Artesunat-meflokin

Artesunate-meflokin (AS-MQ) är en vanlig och allmänt tillgänglig ACT, och tillsammans med artemether-lumefantrin (A-L) är det ett av endast två förstahandsalternativ som WHO rekommenderar för behandling av okomplicerad P. falciparum-infektion som är registrerade i Malaysia och produceras enligt internationella standarder för god tillverkningssed (GMP). ACTs är den nuvarande stöttepelaren i ansträngningar för att eliminera malaria [33], med en verkningsmekanism som både resulterar i en snabb minskning av parasitmassan och upplösning av kliniska egenskaper, medan den långverkande komponenten eliminerar kvarvarande parasiter och försenar utvecklingen av de novo-resistens [ 34, 35]. Säkerhet och tolerabilitet för alla ACTs är beroende av deras partnerläkemedel [36], och även om gastrointestinala och självbegränsande neuropsykiatriska biverkningar har rapporterats med meflokin, har flera säkerhets- och effektstudier rekommenderat användningen till både vuxna och barn för okomplicerad falciparum malaria [37-40]. På grund av oro över säkerheten för meflokin under graviditetens första trimester [41] och dess användning hos patienter med redan existerande psykiatriska störningar eller de som tidigare har haft cerebral malaria, rekommenderas det för närvarande inte för dessa grupper [36].

Den enda rapporterade användningen av ACT för knowlesi malaria är från vår retrospektiva studie på ett tertiärt remisssjukhus i Sabah, där ett litet urval av 8 av 34 patienter med PCR-bekräftad okomplicerad P. knowlesi-infektion behandlades med oral artemetherlumefantrin. Mediantiden för eliminering av mikroskopisk parasit var 1 dag (intervall 0-3), vilket var signifikant snabbare än de som fick klorokin (median 2,5 dagar, intervall 1-3, p = 0,01) [23]. Det finns inga publicerade rapporter om andra ACTs som används vid behandling av P. knowlesi-infektion, även om för närvarande både AS-MQ och A-L används i Sabah för okomplicerad P. knowlesi och P. falciparum malaria, inklusive hos barn >5 kg, enligt rekommendationerna enligt lokala riktlinjer.

Meflokin som ett enda medel har också använts för framgångsrik behandling av en svensk resenär som återvände från Sarawak, Malaysia med PCR bekräftad okomplicerad P. knowlesi-infektion 2009 [24]. Den långa halveringstiden för meflokin på cirka 14 dagar innebär också att när det används som partnerläkemedel i en ACT för okomplicerad malaria orsakad av andra Plasmodium-arter som P. vivax, finns en signifikant minskning jämfört med A-L i frekvensen av behandlingsmisslyckanden dag 42 [42].

1.4 Klorokin

Klorokin med primakin föreslogs initialt ha gynnsamma behandlingsresultat för okomplicerade P. knowlesi humana infektioner efter en retrospektiv granskning av patienter från Kapit Hospital i Sarawak 2004 [16]. Efter detta gav en enskild prospektiv observationsstudie utförd på samma plats mellan 2006-2007 klorokin som en total basdos på 25 mg/kg och primakin som ett gametocidalt medel till 73 patienter med okomplicerad PCR-bekräftad P. knowlesi malaria, med resultat som visade median feberclearance på 26 timmar, medeltider till 50 % och 90 % mikroskopisk parasitclearance på 3,1 respektive 10,3 timmar och en median PCR-justerad clearancetid på 3 dagar. Ingen av de 60 patienter som fullföljde 28-dagarsuppföljningen visade några tecken på resistens, återinfektion eller återväxt [22].