P. Knowlesi 对青蒿琥酯-甲氟喹与氯喹的试验 (ACT KNOW)

1.1 背景

人类第五种疟疾诺氏疟原虫的自然获得性感染正在增加 [1]。 自 2004 年以来，居民和回国旅客报告的病例数量不断增加，主要来自马来西亚和其他东南亚国家，包括泰国、越南、缅甸、新加坡、印度尼西亚和菲律宾 [2-8]。 病例与其天然猿猴宿主（长尾和猪尾猕猴）和白斑按蚊群蚊媒的地理分布相吻合 [9, 10]，潜在的人际传播未知。 马来西亚东部似乎是震中，2009 年报告了大约 1400 例经 PCR 证实的诺氏疟原虫人类单一感染，占沙捞越州 2,189 例疟疾病例总数的 41% [11] 和从选定样本中送往沙巴州参考实验室的 343 例病例[12]。 P. knowlesi 现在也是不同对比区域最常见的疟疾病因，包括沙捞越加庇森林茂密地区 70% 的疟疾入院 [1, 13]，63% 的样本来自沙巴内陆 [14] ]，在沙巴州古达森林砍伐的沿海地区，87% 的疟疾入院人数也是如此，这也是儿童疟疾的主要原因 [15]。

尽管报告的发病率有所增加，但在整个东南亚，显微镜诊断的困难和缺乏基于 PCR 的流行病学监测研究意味着真正的疾病负担被低估了。 P. knowlesi 在显微镜下被误认为是 P. 恶性疟原虫和疟疾疟原虫分别由于早期滋养体、晚期滋养体和裂殖体生命阶段的形态相似，研究显示高达 80% 的疟原虫 [16-19] 和 7-12% 的恶性疟原虫 [1 , 16] 在这个区域实际上是 P. knowlesi 当用 PCR 明确评估时。 当前的疟疾快速诊断测试 (RDT) 可以区分恶性疟 当前的疟疾快速诊断测试 (RDT) 可以区分恶性疟和其他疟原虫物种，在寄生虫计数 > 1,000/μL 时灵敏度高达 99% [20]，但诺氏菌尚未开发出特异性抗原，目前的抗体组合无法区分诺氏疟原虫和其他混合疟原虫。 感染[21]。 误诊具有治疗意义，因为与疟原虫不同，诺氏疟疾具有快速的 24 小时复制率，可导致高寄生虫血症、严重并发症和致命结果 [13、17、18]，而无意中将氯喹广泛用于氯喹-抗性恶性疟原虫也可能造成致命后果。

1.2 治疗

初步观察和回顾性研究表明，氯喹和青蒿素联合疗法 (ACT) 对无并发症的诺氏疟原虫感染均有效 [15、16、22、23]。 本试验的治疗选择依据是该文献综述。 主要来自返回东南亚的旅行者的病例报告也记录了无并发症的诺氏疟疾对氯喹、甲氟喹、阿托伐醌和氯胍、多西环素和奎宁等常规抗疟药反应良好 [4, 24-31]，支持其人畜共患病和药物天真起源。 然而，迄今为止，还没有前瞻性随机试验比较氯喹和 ACT 作为目前在马来西亚用于无并发症诺氏疟原虫感染的抗疟药，目前也没有关于如何治疗 WHO 2010 年疟疾中诺氏疟原虫感染的建议治疗指南。 由于 ACT 已被用于治疗恶性疟原虫，并被推荐用于治疗在东南亚周边国家发现的越来越耐氯喹的间日疟原虫 [32]，统一治疗政策的潜在好处是促进迅速有效的治疗所有疟原虫物种也需要 ACT 作为诺氏疟原虫感染的最佳治疗方法的证据。

马来西亚卫生部指南目前建议将氯喹和伯氨喹分别作为无并发症间日疟原虫疟疾红细胞和休眠体生命阶段的一线治疗药物。 虽然之前在沙巴 [35] 和马来西亚半岛 [36-38] 已经记录了对氯喹的耐药性，但不稳定的传播动态和最近由于公共卫生措施导致的间日疟原虫发病率下降意味着目前对氯喹耐药的间日疟原虫的风险传输可能很低。 尽管如此，由于包括印度尼西亚、泰国、越南和巴布亚新几内亚在内的周边国家的抵抗力不断增强 [39]、移民工人的流动人口，以及最近对伯氨喹根除休眠体效果失败的担忧 [40]，需要持续进行治疗建议进行疗效监测 [41]。

1.3 青蒿琥酯-甲氟喹

青蒿琥酯-甲氟喹 (AS-MQ) 是一种常见且广泛使用的 ACT，它与蒿甲醚-苯泛群 (A-L) 一起是 WHO 推荐的用于治疗无并发症的恶性疟原虫感染的仅有的 2 个一线选择之一，这些选择在马来西亚和按照国际良好生产规范（GMP）标准生产。 ACT 是目前消除疟疾工作的支柱 [33]，其作用机制导致寄生虫数量迅速减少和临床特征消退，而长效成分可消除残留的寄生虫并延缓新生耐药性的发展 [ 34, 35]。 所有 ACT 的安全性和耐受性都取决于它们的伴侣药物 [36]，虽然甲氟喹已报告胃肠道和自限性神经精神不良事件，但多项安全性和有效性试验已建议其在成人和儿童中使用用于无并发症的恶性疟疾 [37-40]。 由于担心甲氟喹在妊娠头三个月的安全性 [41]，以及它在已有精神疾病或既往患有脑疟疾的患者中的使用，目前不建议这些人群使用甲氟喹 [36]。

唯一报道的使用 ACT 治疗诺氏疟疾的是我们在沙巴州一家三级转诊医院进行的回顾性研究，其中 34 名经 PCR 证实无并发症的诺氏疟原虫感染的患者中有 8 名小样本接受了口服蒿甲醚-苯蒽治疗。 中位显微镜寄生虫清除时间为 1 天（范围 0-3），明显快于接受氯喹的患者（中位 2.5 天，范围 1-3，p = 0.01）[23]。 目前尚无关于其他 ACT 用于治疗诺氏疟原虫感染的已发表报告，尽管目前 AS-MQ 和 A-L 均已在沙巴州用于无并发症的诺氏疟原虫和恶性疟原虫疟疾，包括推荐用于 >5kg 的儿童根据当地指南。

2009 年，甲氟喹作为单一药物也成功治疗了一名从马来西亚沙捞越返回的瑞典旅行者，经 PCR 证实为无并发症的诺氏疟原虫感染 [24]。 甲氟喹大约 14 天的长半衰期也意味着，当它作为 ACT 的伙伴药物用于治疗由其他疟原虫物种（如间日疟原虫）引起的无并发症的疟疾时，与 A-L 相比，第 42 天的治疗失败率显着降低[42]。

1.4 氯喹

2004 年对沙捞越 Kapit 医院的患者进行回顾性研究后，最初认为氯喹和伯氨喹对无并发症的诺氏疟原虫人类感染有良好的治疗效果 [16]。 在此之后，2006 年 7 月在同一地点进行了一项前瞻性观察研究，对 73 名经 PCR 证实的单纯诺氏疟原虫疟疾患者给予总基础剂量为 25mg/kg 的氯喹和作为杀配子剂的伯氨喹，结果显示中位数发热清除时间为 26 小时，50% 和 90% 微观寄生虫清除的平均时间分别为 3.1 和 10.3 小时，中位 PCR 调整清除时间为 3 天。 完成 28 天随访的 60 名患者中没有一人表现出任何耐药、再感染或复发的证据 [22]。