P. Knowlesi Versuch von Artesunat-Mefloquin versus Chloroquin (ACT KNOW)

1.1 Hintergrund

Natürlich erworbene Infektionen mit Plasmodium knowlesi, der fünften menschlichen Malaria, nehmen zu [1]. Seit 2004 wurden steigende Fallzahlen von Einwohnern und Reiserückkehrern überwiegend aus Malaysia und anderen Ländern Südostasiens, einschließlich Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesien und den Philippinen, gemeldet [2-8]. Die Fälle stimmen mit der geografischen Verteilung seiner natürlichen Affenwirte (Langschwanz- und Schweineschwanzmakaken) und des Mückenvektors der Gruppe Anopheles leucosphyrus überein [9, 10], wobei eine mögliche Übertragung von Mensch zu Mensch unbekannt ist. Ost-Malaysia scheint das Epizentrum zu sein, mit rund 1400 PCR-bestätigten menschlichen P. knowlesi-Monoinfektionen, die im Jahr 2009 gemeldet wurden, was 41 % der insgesamt 2.189 Malariafälle in Sarawak ausmacht [11] und 343 Fälle aus ausgewählten Proben, die an das staatliche Referenzlabor von Sabah geschickt wurden [12]. P. knowlesi ist jetzt auch die häufigste Ursache von Malaria in verschiedenen kontrastierenden Regionen, einschließlich 70 % der Malariaeinweisungen in das stark bewaldete Gebiet von Kapit in Sarawak [1, 13], 63 % der Proben aus dem Landesinneren von Sabah [14 ] und bei 87 % der Malariaeinweisungen im entwaldeten Küstengebiet von Kudat in Sabah, wo es auch die Hauptursache für Malaria bei Kindern ist [15].

Trotz der Zunahme der gemeldeten Inzidenz führen Schwierigkeiten bei der mikroskopischen Diagnose und ein Mangel an PCR-basierten epidemiologischen Überwachungsstudien in ganz Südostasien dazu, dass die wahre Krankheitslast unterschätzt wird. P. knowlesi wird mikroskopisch fälschlicherweise als P . falciparum und P. malariae aufgrund morphologischer Ähnlichkeiten in den frühen Trophozoiten- und späten Trophozoiten- bzw. Schizonten-Lebensstadien, wobei Studien zeigen, dass bis zu 80 % von P. malariae [16-19] und 7-12 % von P. falciparum [1 , 16] in dieser Region sind tatsächlich P. knowlesi, wenn sie definitiv mit PCR bewertet werden. Aktuelle Schnelldiagnosetests (RDT) für Malaria können falciparum unterscheiden Aktuelle Schnelldiagnosetests (RDT) für Malaria können falciparum von anderen Plasmodium-Spezies mit einer Sensitivität von bis zu 99 % bei Parasitenzahlen > 1.000/μl unterscheiden [20], aber a knowlesi Es wurde kein spezifisches Antigen entwickelt, und aktuelle Antikörper-Panels sind nicht in der Lage, zwischen P. knowlesi und anderen gemischten Plasmodium spp. Infektionen [21]. Eine Fehldiagnose hat besorgniserregende Auswirkungen auf die Behandlung, da Knowlesi-Malaria im Gegensatz zu P. malariae eine schnelle 24-Stunden-Replikationsrate aufweist und Hyperparasitämie, schwere Komplikationen und tödliche Folgen verursachen kann [13, 17, 18], während die versehentliche Verwendung von Chloroquin für weit verbreitete Chloroquin- Auch resistente P. falciparum können fatale Folgen haben.

1.2 Behandlung

Anfängliche Beobachtungs- und retrospektive Studien haben gezeigt, dass sowohl Chloroquin als auch Artemisinin-Kombinationstherapie (ACT) eine wirksame Therapie für unkomplizierte Infektionen mit P. knowlesi sind [15, 16, 22, 23]. Die Begründung für die Behandlungsauswahl für diese Studie basiert auf dieser Literaturrecherche. Fallberichte überwiegend von zurückgekehrten Reisenden nach Südostasien dokumentieren auch eine unkomplizierte Knowlesi-Malaria, die gut auf herkömmliche Antimalariamittel wie Chloroquin, Mefloquin, Atovaquon mit Proguanil, Doxycyclin und Chinin anspricht [4, 24-31], was ihre Zoonosen- und Arzneimittelnaivität unterstützt Herkunft. Bisher gab es jedoch keine prospektiven randomisierten Studien zum Vergleich von Chloroquin und ACT als Malariamittel, die derzeit in Malaysia für unkomplizierte P.-knowlesi-Infektionen verwendet werden, und es gibt keine aktuellen Empfehlungen zur Behandlung von P.-knowlesi-Infektionen bei der WHO-2010-Malaria Behandlungsrichtlinien. Da ACTs bereits zur Behandlung von P. falciparum verwendet und für die zunehmend chloroquinresistente P. vivax empfohlen werden, die in den umliegenden Ländern Südostasiens vorkommt [32], besteht der potenzielle Nutzen einer einheitlichen Behandlungspolitik, um eine schnelle und wirksame Behandlung zu ermöglichen aller Plasmodium-Spezies benötigt den Nachweis von ACT als optimale Behandlung auch für P. knowlesi-Infektionen.

Die Richtlinien des malaysischen Gesundheitsministeriums empfehlen derzeit Chloroquin und Primaquin als Erstlinienbehandlung für die erythrozytären bzw. hypnozoitischen Lebensstadien der unkomplizierten P. vivax-Malaria. Während Resistenzen gegen Chloroquin bereits in Sabah [35] und auf der malaysischen Halbinsel [36-38] dokumentiert wurden, bedeuten die instabile Übertragungsdynamik und der jüngste Rückgang der Inzidenz von P. vivax aufgrund von Maßnahmen der öffentlichen Gesundheit das aktuelle Risiko von Chloroquin-resistentem P. vivax Die Übertragung ist wahrscheinlich gering. Trotzdem besteht aufgrund des zunehmenden Widerstands in den umliegenden Ländern, einschließlich Indonesien, Thailand, Vietnam und Papua-Neuguinea [39], vorübergehender Populationen von Wanderarbeitern und der jüngsten Bedenken hinsichtlich der mangelnden Wirksamkeit der Hypnozoiten-Eradikation durch Primaquin [40], die Notwendigkeit einer fortlaufenden Therapie Wirksamkeitskontrolle wird empfohlen [41].

1.3 Artesunat-Mefloquin

Artesunat-Mefloquin (AS-MQ) ist ein gängiges und weit verbreitetes ACT und zusammen mit Artemether-Lumefantrin (A-L) eine von nur 2 von der WHO empfohlenen Erstlinienoptionen für die Behandlung von unkomplizierten Infektionen mit P. falciparum, die in Malaysia und Malaysia registriert sind hergestellt nach internationalen Standards der guten Herstellungspraxis (GMP). ACTs sind die derzeitige Hauptstütze der Bemühungen zur Eliminierung von Malaria [33], mit einem Wirkmechanismus, der sowohl zu einer schnellen Verringerung der Parasitenmasse als auch zum Verschwinden klinischer Merkmale führt, während die lang wirkende Komponente restliche Parasiten eliminiert und die Entwicklung einer De-novo-Resistenz verzögert [ 34, 35]. Sicherheit und Verträglichkeit aller ACTs hängen von ihrem Partnerarzneimittel ab [36], und während gastrointestinale und selbstlimitierende neuropsychiatrische Nebenwirkungen mit Mefloquin berichtet wurden, haben mehrere Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien seine Anwendung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern empfohlen für unkomplizierte Falciparum-Malaria [37-40]. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Mefloquin im ersten Trimenon der Schwangerschaft [41] und seiner Anwendung bei Patienten mit vorbestehenden psychiatrischen Erkrankungen oder solchen, die zuvor eine zerebrale Malaria hatten, wird es derzeit für diese Gruppen nicht empfohlen [36].

Die einzige berichtete Anwendung von ACT bei Knowlesi-Malaria stammt aus unserer retrospektiven Studie in einem tertiären Überweisungskrankenhaus in Sabah, wo eine kleine Stichprobengröße von 8 von 34 Patienten mit PCR-bestätigter unkomplizierter P.-Knowlesi-Infektion mit oralem Artemether-Lumefantrin behandelt wurde. Die mediane mikroskopische Parasiten-Clearance-Zeit betrug 1 Tag (Bereich 0–3), was signifikant schneller war als diejenigen, die Chloroquin erhielten (Median 2,5 Tage, Bereich 1–3, p = 0,01) [23]. Es gibt keine veröffentlichten Berichte über andere ACTs, die zur Behandlung von Infektionen mit P. knowlesi verwendet werden, obwohl derzeit sowohl AS-MQ als auch A-L in Sabah für unkomplizierte Malaria mit P. knowlesi und P. falciparum, einschließlich bei Kindern >5 kg, wie empfohlen verwendet werden nach örtlichen Richtlinien.

Mefloquin als Einzelwirkstoff wurde auch bei der erfolgreichen Behandlung eines schwedischen Reisenden eingesetzt, der 2009 aus Sarawak, Malaysia, mit einer PCR-bestätigten unkomplizierten P.-knowlesi-Infektion zurückkehrte [24]. Die lange Halbwertszeit von Mefloquin von etwa 14 Tagen bedeutet auch, dass es bei Anwendung als Partnerarzneimittel in einer zweckmäßigen Vergleichstherapie bei unkomplizierter Malaria, die durch andere Plasmodium-Arten wie P. vivax verursacht wird, zu einer signifikanten Verringerung der 42-Tage-Behandlungsversagensrate im Vergleich zu A-L kommt [42].

1.4 Chloroquin

Nach einer retrospektiven Überprüfung von Patienten des Kapit-Krankenhauses in Sarawak im Jahr 2004 wurde ursprünglich vorgeschlagen, dass Chloroquin mit Primaquin günstige Behandlungsergebnisse für unkomplizierte Infektionen mit P. knowlesi beim Menschen hat [16]. Im Anschluss daran wurde in einer einzigen prospektiven Beobachtungsstudie, die zwischen 2006 und 2007 am selben Standort durchgeführt wurde, 73 Patienten mit unkomplizierter, PCR-bestätigter P. knowlesi-Malaria Chloroquin als Gesamtbasisdosis von 25 mg/kg und Primaquin als gametozides Mittel verabreicht, wobei die Ergebnisse Median zeigten Fieber-Clearance von 26 Stunden, mittlere Zeiten bis zu 50 % und 90 % mikroskopische Parasiten-Clearance von 3,1 bzw. 10,3 Stunden und eine mediane PCR-bereinigte Clearance-Zeit von 3 Tagen. Keiner der 60 Patienten, die das 28-tägige Follow-up abschlossen, zeigte Anzeichen von Resistenz, Reinfektion oder Rezidiv [22].