P. Knowlesi Trial of Artesunate-mefloquine versus Chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Tausta

Luonnollisesti saadut Plasmodium knowlesin, ihmisen viidennen malarian, aiheuttamat infektiot lisääntyvät [1]. Vuodesta 2004 lähtien on raportoitu yhä enemmän tapauksia asukkailta ja paluumuuttajilta pääasiassa Malesiasta ja muista Kaakkois-Aasian maista, mukaan lukien Thaimaasta, Vietnamista, Myanmarista, Singaporesta, Indonesiasta ja Filippiineiltä [2–8]. Tapaukset ovat samat sen luonnollisten apina-isäntien (pitkähäntä- ja sianpyrstömakakien) ja Anopheles leucosphyrus -ryhmän hyttysvektorin [9, 10] maantieteellisen levinneisyyden kanssa, ja mahdollista tarttumista ihmisestä ihmiseen ei tunneta. Itä-Malesia näyttää olevan episentrumi. Vuonna 2009 raportoitiin noin 1 400 PCR-varmistettua ihmisen P. knowlesi -monoinfektiota, joista 41 % oli Sarawakin 2 189:stä malariatapauksesta [11] ja 343 tapausta valituista näytteistä, jotka lähetettiin Sabahin osavaltion vertailulaboratorioon. [12]. P. knowlesi on nyt myös yleisin malarian aiheuttaja eri alueilla, mukaan lukien 70 % malariapotilaista Sarawakin Kapitin raskaasti metsäisellä alueella [1, 13], 63 % Sabahin sisäosista [14]. ], ja 87 %:ssa malariapotilaista Sabahin Kudatin metsäkadon rannikkoalueella, missä se on myös suurin lasten malarian aiheuttaja [15].

Huolimatta raportoitujen ilmaantuvuuden lisääntymisestä, mikroskooppisen diagnoosin vaikeudet ja PCR-pohjaisten epidemiologisten seurantatutkimusten puute kaikkialla Kaakkois-Aasiassa tarkoittavat, että todellinen tautitaakka on aliarvioitu. P. knowlesi tunnistetaan mikroskooppisesti väärin nimellä P. falciparum ja P. malariae johtuen morfologisista samankaltaisuuksista varhaisessa trofosoiitissa ja myöhäisessä trofosoiitissa ja skizontissa, ja tutkimukset osoittivat jopa 80 % P. malariaesta [16-19] ja 7-12 % P. falciparumista [1 , 16] tällä alueella ovat itse asiassa P. knowlesi, kun ne arvioidaan lopullisesti PCR:llä. Nykyiset malarian pikadiagnostiset testit (RDT) voivat erottaa falciparumin Nykyiset pikadiagnostiset testit (RDT) voivat erottaa falciparumin muista Plasmodium-lajeista, joiden herkkyys on jopa 99 %, kun loisten määrä on > 1000/μl [20], mutta spesifistä antigeeniä ei ole kehitetty, ja nykyiset vasta-ainepaneelit eivät pysty erottamaan P. knowlesi ja muut Plasmodium spp. infektiot [21]. Väärindiagnoosilla on hoitovaikutuksia, sillä toisin kuin P. malariae, knowlesi-malarialla on nopea 24 tunnin replikaationopeus ja se voi aiheuttaa hyperparasitemiaa, vakavia komplikaatioita ja kuolemaan johtavia seurauksia [13, 17, 18], kun taas klorokiinin tahaton käyttö laajalti klorokiiniin resistentillä P. falciparumilla voi myös olla kohtalokkaita seurauksia.

1.2 Hoito

Alkuperäiset havainnointi- ja retrospektiiviset tutkimukset ovat ehdottaneet, että sekä klorokiini että artemisiniiniyhdistelmähoito (ACT) ovat tehokas hoito komplisoitumattomaan P. knowlesi -infektioon [15, 16, 22, 23]. Tämän tutkimuksen hoidon valinnan perusteet perustuvat tähän kirjallisuuskatsaukseen. Pääasiassa Kaakkois-Aasiaan palaneilta matkustajilta saadut tapausraportit dokumentoivat myös mutkatonta tietämystä malariaa, joka reagoi hyvin tavanomaisiin malarialääkkeisiin, kuten klorokiiniin, meflokiiniin, atovakvoniin proguaniilin, doksisykliinin ja kiniinin kanssa [4, 24-31], mikä tukee sen zoonoottista ja lääkkeiden leviämistä. alkuperä. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole tehty mahdollisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa klorokiinia ja ACT:tä verrattaisiin malarialääkkeinä, joita tällä hetkellä käytetään komplisoitumattomaan P. knowlesi -infektioon Malesiassa, eikä ole olemassa nykyisiä suosituksia P. knowlesi -infektion hoitamisesta WHO:n vuoden 2010 malariassa. hoitoohjeet. Koska ACT:itä käytetään jo P. falciparumin hoidossa ja niitä suositellaan ympäröivissä Kaakkois-Aasian maissa esiintyvälle, yhä enemmän klorokiiniresistentille P. vivaxille [32], yhtenäisen hoitopolitiikan mahdollinen hyöty nopean ja tehokkaan hoidon helpottamiseksi Kaikista Plasmodium-lajeista tarvitsee todisteita ACT:stä optimaalisena hoitona myös P. knowlesi -infektiolle.

Malesian terveysministeriön ohjeissa suositellaan tällä hetkellä klorokiinia ja primakiinia ensilinjan hoitoon komplisoitumattoman P. vivax -malarian erytrosyyttisen ja hypnotsoiitin elinvaiheessa. Vaikka klorokiiniresistenssi on aiemmin dokumentoitu Sabahissa [35] ja Malesian niemimaalla [36-38], epävakaa tartuntadynamiikka ja äskettäinen P. vivaxin esiintyvyyden väheneminen kansanterveystoimenpiteiden vuoksi tarkoittavat nykyistä klorokiiniresistentin P. vivaxin riskiä. lähetys on todennäköisesti vähäistä. Tästä huolimatta lisääntyvä vastustuskyky ympäröivissä maissa, mukaan lukien Indonesia, Thaimaa, Vietnam ja PNG [39], ohimenevät siirtotyöläispopulaatiot ja viimeaikaiset huolet hypnotsoiitin hävittämisen tehottomuudesta primakiinilla [40], jatkuvan terapeuttisen hoidon tarve. tehon seurantaa suositellaan [41].

1.3 Artesunaatti-meflokiini

Artesunaatti-meflokiini (AS-MQ) on yleinen ja laajalti saatavilla oleva ACT, ja yhdessä artemetri-lumefantriinin (A-L) kanssa se on yksi vain kahdesta ensimmäisestä WHO:n suosittelemasta vaihtoehdosta komplisoitumattoman P. falciparum -infektion hoitoon, jotka on rekisteröity Malesiassa ja valmistettu kansainvälisten hyvän valmistustavan (GMP) standardien mukaisesti. ACT:t ovat malarian poistamispyrkimysten nykyinen tukipilari [33], ja niiden vaikutusmekanismi johtaa sekä loisten massan nopeaan vähenemiseen että kliinisten oireiden häviämiseen, kun taas pitkävaikutteinen komponentti eliminoi jäännösloiset ja viivästyttää de novo -resistenssin kehittymistä. 34, 35]. Kaikkien ACT:iden turvallisuus ja siedettävyys riippuvat kumppanilääkkeestä [36], ja vaikka meflokiinin yhteydessä on raportoitu maha-suolikanavan ja itsestään rajoittuvia neuropsykiatrisia haittavaikutuksia, useat turvallisuus- ja tehotutkimukset ovat suositelleet sen käyttöä sekä aikuisille että lapsille. komplisoitumattomaan falciparum-malariaan [37-40]. Koska meflokiinin turvallisuutta raskauden ensimmäisellä kolmanneksella [41] ja sen käyttöä potilailla, joilla on aiempaa psyykkisiä häiriöitä tai joilla on aiemmin ollut aivomalaria, ei suositella, sitä ei tällä hetkellä suositella näille ryhmille [36].

Ainoa raportoitu ACT:n käyttö knowlesi-malariassa on retrospektiivisestä tutkimuksestamme korkea-asteen lähetesairaalassa Sabahissa, jossa pieni otoskoko 8 potilaasta 34:stä, joilla oli PCR:llä varmistettu komplisoitumaton P. knowlesi -infektio, hoidettiin oraalisella artemetri-lumefantriinilla. Mikroskooppisen loisen poistumisajan mediaani oli 1 päivä (vaihteluväli 0-3), mikä oli merkittävästi nopeampi kuin klorokiinia saaneilla (mediaani 2,5 päivää, vaihteluväli 1-3, p = 0,01) [23]. Muista P. knowlesi -infektion hoidossa käytetyistä ACT:istä ei ole julkaistuja raportteja, vaikka tällä hetkellä sekä AS-MQ:ta että A-L:tä käytetään Sabahissa komplisoitumattomaan P. knowlesi ja P. falciparum -malariaan, mukaan lukien yli 5 kg:n lapset, kuten suosituksen mukaan. paikallisten ohjeiden mukaan.

Meflokiinia on käytetty yksinään myös Sarawakista Malesiasta palaavan ruotsalaisen matkailijan onnistuneessa hoidossa, kun PCR vahvisti komplisoitumattoman P. knowlesi -infektion vuonna 2009 [24]. Meflokiinin pitkä puoliintumisaika, noin 14 päivää, tarkoittaa myös sitä, että kun sitä käytetään kumppanilääkkeenä muiden Plasmodium-lajien, kuten P. vivaxin, aiheuttaman komplisoitumattoman malarian hoitoon, päivän 42 hoidon epäonnistumisaste pienenee merkittävästi A-L:ään verrattuna. [42].

1.4 Klorokiini

Klorokiinilla primakiinin kanssa ehdotettiin alun perin olevan suotuisat hoitotulokset komplisoitumattomissa P. knowlesi -infektioissa ihmisillä sen jälkeen, kun Sarawakissa sijaitsevan Kapit-sairaalan potilaista tehtiin takautuvasti vuonna 2004 [16]. Tämän jälkeen samassa paikassa vuosina 2006–2007 suoritetussa yksittäisessä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa annettiin klorokiinia kokonaisperusannoksena 25 mg/kg ja primakiinia gametosidiaineena 73 potilaalle, joilla oli komplisoitumaton PCR-varmistettu P. knowlesi-malaria. Tulokset osoittivat mediaanin. kuumeen puhdistuma 26 tuntia, keskimääräiset ajat 50 %:iin ja 90 % mikroskooppisten loisten puhdistumaan 3,1 ja 10,3 tuntia, ja mediaani PCR-säädetty puhdistumaaika 3 päivää. Yhdelläkään 60 potilaasta, jotka suorittivat 28 päivän seurannan, ei ollut todisteita vastustuskyvystä, uudelleeninfektiosta tai uusiutumisesta [22].