P. Knowlesi Zkouška Artesunate-mefloquin versus chloroquin (ACT KNOW)

1.1 Pozadí

Přirozeně získané infekce Plasmodium knowlesi, pátá lidská malárie, rostou [1]. Od roku 2004 byly hlášeny rostoucí počty případů od rezidentů a vracejících se cestujících převážně z Malajsie a dalších zemí jihovýchodní Asie včetně Thajska, Vietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonésie a Filipín [2–8]. Případy se shodují s geografickou distribucí jeho přirozených opičích hostitelů (makaků dlouhoocasých a makaků s prasečími ocasy) a vektoru komárů skupiny Anopheles leucosphyrus [9, 10], přičemž potenciální přenos z člověka na člověka není znám. Východní Malajsie se zdá být epicentrem, v roce 2009 bylo hlášeno přibližně 1 400 lidských monoinfekcí P. knowlesi potvrzených PCR, což představuje 41 % z celkového počtu 2 189 případů malárie v Sarawaku [11] a 343 případů z vybraných vzorků odeslaných do státní referenční laboratoře Sabah. [12]. P. knowlesi je nyní také nejčastější příčinou malárie v různých kontrastních oblastech, včetně 70 % případů malárie v silně zalesněné oblasti Kapit v Sarawaku [1, 13], 63 % vzorků z vnitřní části Sabahu [14] ] a v 87 % případů malárie v odlesněné pobřežní oblasti Kudat v Sabah, kde je také hlavní příčinou malárie u dětí [15].

Navzdory nárůstu hlášené incidence, potíže s mikroskopickou diagnózou a nedostatek studií epidemiologického dozoru založených na PCR v celé jihovýchodní Asii znamenají, že skutečná zátěž nemocí je podceňována. P. knowlesi je mikroskopicky chybně identifikován jako P . falciparum a P. malariae kvůli morfologickým podobnostem v časných trofozoitech, respektive pozdních trofozoitech a schizontech, přičemž studie ukazují až 80 % P. malariae [16–19] a 7–12 % P. falciparum [1 , 16] v této oblasti jsou ve skutečnosti P. knowlesi, když byly definitivně vyhodnoceny pomocí PCR. Současné rychlé diagnostické testy (RDT) na malárii dokážou odlišit falciparum Současné rychlé diagnostické testy (RDT) na malárii mohou odlišit falciparum od jiných druhů Plasmodium s citlivostí až 99 % při počtech parazitů > 1000/μl [20], ale znalost specifický antigen nebyl vyvinut a současné panely protilátek nejsou schopny rozlišit mezi P. knowlesi a jinými smíšenými Plasmodium spp. infekce [21]. Špatná diagnóza se týká léčebných důsledků, protože na rozdíl od P. malariae má knowlesi malárie rychlou 24hodinovou replikaci a může způsobit hyperparazitémii, závažné komplikace a fatální následky [13, 17, 18], zatímco neúmyslné použití chlorochinu pro široce chlorochin- rezistentní P. falciparum může mít také fatální následky.

1.2 Léčba

Počáteční observační a retrospektivní studie naznačují, že jak chlorochin, tak artemisinin combination therapy (ACT) jsou účinnou terapií nekomplikované infekce P. knowlesi [15, 16, 22, 23]. Zdůvodnění výběru léčby pro tuto studii je založeno na tomto přehledu literatury. Případové zprávy převážně od cestujících, kteří se vrátili do jihovýchodní Asie, také dokumentují nekomplikovanou znalostní malárii dobře reagující na konvenční antimalarika, jako je chlorochin, meflochin, atovachon s proguanilem, doxycyklinem a chininem [4, 24-31], což podporuje její zoonotickou a drogově naivní původ. Dosud však nebyly provedeny žádné prospektivní randomizované studie, které by porovnávaly chlorochin a ACT jako antimalarika, která se v současnosti používají pro nekomplikovanou infekci P. knowlesi v Malajsii, a neexistují žádná současná doporučení, jak léčit infekci P. knowlesi u malárie WHO 2010 pokyny pro léčbu. Vzhledem k tomu, že ACT se již používají k léčbě P. falciparum a jsou doporučovány pro stále více chlorochin rezistentní P. vivax vyskytující se v okolních zemích jihovýchodní Asie [32], potenciální přínos jednotné léčebné politiky k usnadnění rychlé a účinné léčby všech druhů Plasmodium potřebuje důkaz o ACT jako optimální léčbě také infekce P. knowlesi.

Pokyny malajského ministerstva zdravotnictví v současné době doporučují chlorochin a primachin jako léčbu první linie pro erytrocytární a hypnozoitové životní fáze nekomplikované malárie P. vivax, v tomto pořadí. Zatímco rezistence na chlorochin byla dříve zdokumentována v Sabah [35] a poloostrovní Malajsii [36-38], nestabilní dynamika přenosu a nedávné snížení výskytu P. vivax v důsledku opatření veřejného zdraví znamenají současné riziko P. vivax rezistentního na chlorochin přenos je pravděpodobně nízký. Navzdory tomu, v důsledku rostoucí rezistence v okolních zemích včetně Indonésie, Thajska, Vietnamu a PNG [39], přechodným populacím migrujících pracovníků a nedávným obavám ze slabé účinnosti eradikace hypnozoitů primaquinem [40], je potřeba pokračujících terapeutických doporučuje se monitorování účinnosti [41].

1.3 Artesunát-meflochin

Artesunát-meflochin (AS-MQ) je běžný a široce dostupný ACT a spolu s artemether-lumefantrinem (A-L) je jednou z pouhých 2 možností první linie doporučených WHO pro léčbu nekomplikované infekce P. falciparum, které jsou registrovány v Malajsii a vyrobeno podle mezinárodních norem správné výrobní praxe (GMP). ACT jsou současným základem snah o eliminaci malárie [33] s mechanismem účinku, jehož výsledkem je rychlé snížení hmotnosti parazitů a vyřešení klinických příznaků, zatímco složka s dlouhodobým účinkem eliminuje reziduální parazity a oddaluje vývoj de novo rezistence [ 34, 35]. Bezpečnost a snášenlivost všech ACT závisí na jejich partnerském léku [36], a zatímco u meflochinu byly hlášeny gastrointestinální a samoomezující neuropsychiatrické nežádoucí účinky, četné studie bezpečnosti a účinnosti doporučily jeho použití u dospělých i dětí. pro nekomplikovanou falciparum malárii [37-40]. Vzhledem k obavám o bezpečnost meflochinu v prvním trimestru těhotenství [41] a jeho použití u pacientek s preexistujícími psychiatrickými poruchami nebo u těch, kteří dříve měli mozkovou malárii, se v současné době pro tyto skupiny nedoporučuje [36].

Jediné hlášené použití ACT u knowlesi malárie je z naší retrospektivní studie v terciární doporučující nemocnici v Sabah, kde byl malý vzorek 8 z 34 pacientů s nekomplikovanou infekcí P. knowlesi potvrzenou PCR léčen perorálním artemether-lumefantrinem. Medián doby mikroskopické clearance parazitů byl 1 den (rozmezí 0–3), což bylo významně rychlejší než u pacientů užívajících chlorochin (medián 2,5 dne, rozmezí 1–3, p = 0,01) [23]. Neexistují žádné publikované zprávy o jiných ACT používaných při léčbě infekce P. knowlesi, ačkoli v současnosti se AS-MQ i A-L používají v Sabah pro nekomplikovanou malárii P. knowlesi a P. falciparum, včetně dětí > 5 kg, jak je doporučeno podle místních směrnic.

Meflochin jako jediná látka byl také použit při úspěšné léčbě švédského cestovatele vracejícího se ze Sarawaku v Malajsii s PCR potvrzenou nekomplikovanou infekcí P. knowlesi v roce 2009 [24]. Dlouhý poločas meflochinu, přibližně 14 dní, také znamená, že při použití jako partnerského léku v ACT pro nekomplikovanou malárii způsobenou jinými druhy Plasmodium, jako je P. vivax, došlo ve srovnání s A-L k významnému snížení míry selhání léčby 42. [42].

1.4 Chlorochin

Po retrospektivním přehledu pacientů z Kapit Hospital v Sarawaku v roce 2004 se původně předpokládalo, že chlorochin s primachinem mají příznivé léčebné výsledky u nekomplikovaných lidských infekcí P. knowlesi [16]. Po této jediné prospektivní observační studii provedené na stejném místě v letech 2006-7 byl podáván chlorochin jako celková základní dávka 25 mg/kg a primachin jako gametocidní činidlo 73 pacientům s nekomplikovanou PCR-potvrzenou malárií P. knowlesi, s výsledky ukazujícími medián clearance horečky 26 hodin, průměrná doba k 50% a 90% mikroskopické clearance parazitů 3,1 a 10,3 hodiny a střední doba clearance upravená pomocí PCR 3 dny. Žádný z 60 pacientů, kteří dokončili 28denní sledování, neprokázal žádné známky rezistence, reinfekce nebo recidivy [22].