P. Knowlesi Trial of Artesunate-mefloquine Versus Chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Bakgrunn

Naturlig ervervede infeksjoner med Plasmodium knowlesi, den femte menneskelige malariaen, vokser [1]. Siden 2004 har økende antall tilfeller blitt rapportert fra innbyggere og hjemvendte reisende, hovedsakelig fra Malaysia og andre land i Sørøst-Asia, inkludert Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia og Filippinene [2-8]. Tilfeller faller sammen med den geografiske fordelingen av dens naturlige apeverter (langhale- og grisehalemakaker) og myggvektor fra Anopheles leucosphyrus-gruppen [9, 10], med potensiell overføring fra menneske til menneske ukjent. Øst-Malaysia ser ut til å være episenteret, med rundt 1400 PCR-bekreftede P. knowlesi humane monoinfeksjoner rapportert i 2009, bestående av 41 % av 2189 totale malariatilfeller i Sarawak [11] og 343 tilfeller fra utvalgte prøver sendt til Sabahs statlige referanselaboratorium [12]. P. knowlesi er nå også den vanligste årsaken til malaria i forskjellige kontrasterende regioner, inkludert 70 % av malariainnleggelsene i det skogkledde området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av prøvene fra den indre avdelingen av Sabah [14 ], og i 87 % av malariainnleggelsene i det avskogede kystområdet Kudat i Sabah, hvor det også er den viktigste årsaken til malaria hos barn [15].

Til tross for økningen i rapportert forekomst, betyr vanskeligheter med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserte epidemiologiske overvåkingsstudier i hele Sørøst-Asia at den sanne sykdomsbyrden er undervurdert. P. knowlesi er mikroskopisk feilidentifisert som P . falciparum og P. malariae på grunn av morfologiske likheter i henholdsvis tidlig trofozoitt og sene trofozoitt- og schizont-livsstadier, med studier som viser opptil 80 % av P. malariae [16-19] og 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denne regionen er faktisk P. knowlesi når de er definitivt evaluert med PCR. Gjeldende raske diagnostiske tester (RDT) for malaria kan skille falciparum Gjeldende raske diagnostiske tester (RDT) for malaria kan skille falciparum fra andre Plasmodium-arter med en sensitivitet på opptil 99 % ved parasitttall > 1000/ μL [20], men en kunnskapsrik spesifikt antigen er ikke utviklet og nåværende antistoffpaneler er ikke i stand til å skille mellom P. knowlesi og andre blandede Plasmodium spp. infeksjoner [21]. Feildiagnostikk har angående behandlingsimplikasjoner, ettersom i motsetning til P. malariae, har knowlesi-malaria en rask 24-timers replikasjonshastighet og kan forårsake hyperparasitemi, alvorlige komplikasjoner og dødelige utfall [13, 17, 18], mens utilsiktet bruk av klorokin for mye klorokin- resistent P. falciparum kan også ha fatale konsekvenser.

1.2 Behandling

Innledende observasjons- og retrospektive studier har antydet at både klorokin og artemisinin kombinasjonsterapi (ACT) er effektiv terapi for ukomplisert P. knowlesi-infeksjon [15, 16, 22, 23]. Begrunnelsen for valg av behandling for denne studien er basert på denne litteraturgjennomgangen. Kasusrapporter, hovedsakelig fra hjemvendte reisende til Sørøst-Asia, dokumenterer også ukomplisert kunnskapsmalaria som reagerer godt på konvensjonelle anti-malariamidler som klorokin, meflokin, atovakvon med proguanil, doksycyklin og kinin [4, 24-31], noe som støtter dens zoonotiske og medikamentale naive. opprinnelse. Men til dags dato har det ikke vært noen prospektive randomiserte studier for å sammenligne klorokin og ACT som anti-malariamidler som for tiden brukes for ukomplisert P. knowlesi-infeksjon i Malaysia, og det er ingen aktuelle anbefalinger om hvordan man skal behandle P. knowlesi-infeksjon i WHO 2010-malaria. retningslinjer for behandling. Siden ACT-er allerede brukes for å behandle P. falciparum og anbefales for den stadig mer klorokin-resistente P. vivax som finnes i de omkringliggende landene i Sørøst-Asia [32], er den potensielle fordelen med en enhetlig behandlingspolitikk for å lette rask og effektiv behandling av alle Plasmodium-arter trenger bevis på ACT som den optimale behandlingen for P. knowlesi-infeksjon også.

Det malaysiske helsedepartementets retningslinjer anbefaler for tiden klorokin og primakin som førstelinjebehandling for henholdsvis erytrocytt- og hypnozoittstadier av ukomplisert P. vivax-malaria. Mens resistens mot klorokin tidligere har blitt dokumentert i Sabah [35] og Peninsular Malaysia [36-38], betyr den ustabile overføringsdynamikken og nylig reduksjon i P. vivax-forekomst på grunn av folkehelsetiltak den nåværende risikoen for klorokinresistent P.vivax overføringen er sannsynligvis lav. Til tross for dette, på grunn av økende motstand i omkringliggende land, inkludert Indonesia, Thailand, Vietnam og PNG [39], forbigående populasjoner av migrantarbeidere, og nylige bekymringer om den sviktende effekten av hypnozoittutryddelse av primaquine [40], behovet for pågående terapeutisk effektovervåking anbefales [41].

1.3 Artesunate-meflokin

Artesunate-meflokin (AS-MQ) er en vanlig og allment tilgjengelig ACT, og er sammen med artemether-lumefantrin (A-L) en av kun 2 førstelinje WHO anbefalte alternativer for behandling av ukomplisert P. falciparum-infeksjon som er registrert i Malaysia og produsert i henhold til internasjonale standarder for god produksjonspraksis (GMP). ACT er den nåværende bærebjelken i malariaelimineringsarbeidet [33], med en virkningsmekanisme som resulterer både i en rask reduksjon i parasittmasse og oppløsning av kliniske trekk, mens den langtidsvirkende komponenten eliminerer gjenværende parasitter og forsinker utviklingen av de novo-resistens [ 34, 35]. Sikkerhet og toleranse for alle ACT-er er avhengig av deres partnerlegemiddel [36], og mens gastrointestinale og selvbegrensende nevropsykiatriske bivirkninger er rapportert med meflokin, har flere sikkerhets- og effektstudier anbefalt bruk hos både voksne og barn for ukomplisert falciparum malaria [37-40]. På grunn av bekymring for sikkerheten til meflokin i første trimester av svangerskapet [41], og bruken av det hos pasienter med eksisterende psykiatriske lidelser eller de som tidligere har hatt cerebral malaria, anbefales det foreløpig ikke for disse gruppene [36].

Den eneste rapporterte bruken av ACT for knowlesi malaria er fra vår retrospektive studie ved et tertiært henvisningssykehus i Sabah, der en liten prøvestørrelse på 8 av 34 pasienter med PCR-bekreftet ukomplisert P. knowlesi-infeksjon ble behandlet med oral artemetherlumefantrin. Median fjerningstid for mikroskopisk parasitt var 1 dag (område 0-3), som var signifikant raskere enn de som fikk klorokin (median 2,5 dager, område 1-3, p = 0,01) [23]. Det er ingen publiserte rapporter om andre ACT-er brukt i behandlingen av P. knowlesi-infeksjon, selv om for tiden både AS-MQ og A-L brukes i Sabah for ukomplisert P. knowlesi og P. falciparum malaria, inkludert hos barn >5 kg, som anbefalt etter lokale retningslinjer.

Meflokin som enkeltmiddel har også blitt brukt i vellykket behandling av en svensk reisende som returnerte fra Sarawak, Malaysia med PCR bekreftet ukomplisert P. knowlesi-infeksjon i 2009 [24]. Den lange halveringstiden for meflokin på rundt 14 dager betyr også at når det brukes som partnermedikament i en ACT for ukomplisert malaria forårsaket av andre Plasmodium-arter som P. vivax, er det en signifikant reduksjon sammenlignet med A-L i dag 42 behandlingssvikt. [42].

1.4 Klorokin

Klorokin med primakin ble opprinnelig foreslått å ha gunstige behandlingsresultater for ukompliserte P. knowlesi humane infeksjoner etter en retrospektiv gjennomgang av pasienter fra Kapit Hospital i Sarawak i 2004 [16]. Etter dette ble en enkelt prospektiv observasjonsstudie utført på samme sted mellom 2006-7 administrert klorokin som en total basisdose på 25 mg/kg og primakin som et gametocidalt middel til 73 pasienter med ukomplisert PCR-bekreftet P. knowlesi malaria, med resultater som viste median. feberclearance på 26 timer, gjennomsnittstider til 50 % og 90 % mikroskopisk parasittclearance på henholdsvis 3,1 og 10,3 timer, og en median PCR-justert clearancetid på 3 dager. Ingen av de 60 pasientene som fullførte 28-dagers oppfølging viste noen tegn på resistens, re-infeksjon eller gjenoppblomstring [22].