Essai de P. Knowlesi sur l'artésunate-méfloquine versus la chloroquine (ACT KNOW)

1.1 Contexte

Les infections naturellement acquises à Plasmodium knowlesi, le cinquième paludisme humain, se multiplient [1]. Depuis 2004, un nombre croissant de cas ont été signalés par des résidents et des voyageurs de retour, principalement de Malaisie et d'autres pays d'Asie du Sud-Est, notamment la Thaïlande, le Vietnam, le Myanmar, Singapour, l'Indonésie et les Philippines [2-8]. Les cas coïncident avec la répartition géographique de ses hôtes simiens naturels (macaques à longue queue et à queue de cochon) et le moustique vecteur du groupe Anopheles leucosphyrus [9, 10], avec une transmission interhumaine potentielle inconnue. La Malaisie orientale semble être l'épicentre, avec environ 1 400 mono-infections humaines à P. knowlesi confirmées par PCR signalées en 2009, comprenant 41 % des 2 189 cas de paludisme au Sarawak [11] et 343 cas à partir d'échantillons sélectionnés envoyés au laboratoire de référence de l'État de Sabah. [12]. P. knowlesi est également désormais la cause la plus fréquente de paludisme dans différentes régions contrastées, dont 70 % des admissions pour paludisme dans la zone fortement boisée de Kapit au Sarawak [1, 13], 63 % des échantillons provenant de la division intérieure de Sabah [14 ], et dans 87 % des admissions pour paludisme dans la zone côtière déboisée de Kudat à Sabah, où il est également la principale cause de paludisme chez les enfants [15].

Malgré l'augmentation de l'incidence signalée, les difficultés de diagnostic microscopique et le manque d'études de surveillance épidémiologique basées sur la PCR dans toute l'Asie du Sud-Est signifient que la véritable charge de morbidité est sous-estimée. P. knowlesi est microscopiquement identifié à tort comme P . falciparum et P. malariae en raison de similitudes morphologiques dans les stades précoces du trophozoïte et du trophozoïte tardif et du schizonte respectivement, avec des études montrant jusqu'à 80 % de P. malariae [16-19] et 7-12 % de P. falciparum [1 , 16] dans cette région sont en fait P. knowlesi lorsqu'elles sont définitivement évaluées par PCR. Les tests de diagnostic rapide (TDR) actuels pour le paludisme peuvent distinguer falciparum Les tests de diagnostic rapide (TDR) actuels pour le paludisme peuvent distinguer falciparum des autres espèces de Plasmodium avec une sensibilité allant jusqu'à 99 % à un nombre de parasites > 1 000/ μL [20], mais une connaissance un antigène spécifique n'a pas été développé et les panels d'anticorps actuels sont incapables de différencier P. knowlesi et d'autres Plasmodium spp. infections [21]. Les erreurs de diagnostic ont des implications thérapeutiques préoccupantes, car contrairement à P. malariae, le paludisme knowlesi a un taux de réplication rapide sur 24 heures et peut provoquer une hyperparasitémie, des complications graves et des issues fatales [13, 17, 18], tandis que l'utilisation par inadvertance de la chloroquine pour la chloroquine- P. falciparum résistant peut également avoir des conséquences mortelles.

1.2 Traitement

Des études observationnelles et rétrospectives initiales ont suggéré que la thérapie combinée à la chloroquine et à l'artémisinine (ACT) est un traitement efficace pour l'infection à P. knowlesi non compliquée [15, 16, 22, 23]. La justification du choix du traitement pour cet essai est basée sur cette revue de la littérature. Les rapports de cas, principalement de voyageurs de retour en Asie du Sud-Est, documentent également le paludisme connu sans complication répondant bien aux antipaludéens conventionnels tels que la chloroquine, la méfloquine, l'atovaquone avec proguanil, la doxycycline et la quinine [4, 24-31], soutenant son caractère zoonotique et naïf de médicament. origine. Cependant, à ce jour, il n'y a pas eu d'essais prospectifs randomisés pour comparer la chloroquine et l'ACT en tant qu'antipaludiques actuellement utilisés pour l'infection à P. knowlesi non compliquée en Malaisie, et il n'y a pas de recommandations actuelles sur la façon de traiter l'infection à P. knowlesi dans l'OMS 2010 malaria directives de traitement. Comme les ACT sont déjà utilisés pour traiter P. falciparum et sont recommandés pour le P. vivax de plus en plus résistant à la chloroquine trouvé dans les pays voisins d'Asie du Sud-Est [32], l'avantage potentiel d'une politique de traitement unifiée pour faciliter un traitement rapide et efficace de toutes les espèces de Plasmodium a également besoin de preuves que l'ACT est le traitement optimal de l'infection à P. knowlesi.

Les directives du ministère malaisien de la Santé recommandent actuellement la chloroquine et la primaquine comme traitement de première ligne pour les stades érythrocytaires et hypnozoïtes du paludisme à P. vivax non compliqué, respectivement. Alors que la résistance à la chloroquine a déjà été documentée à Sabah [35] et en Malaisie péninsulaire [36-38], la dynamique de transmission instable et la réduction récente de l'incidence de P. vivax due aux mesures de santé publique signifient que le risque actuel de P. vivax résistant à la chloroquine la transmission est probablement faible. Malgré cela, en raison de la résistance croissante dans les pays voisins, notamment l'Indonésie, la Thaïlande, le Vietnam et la PNG [39], les populations transitoires de travailleurs migrants et les préoccupations récentes concernant l'efficacité défaillante de l'éradication des hypnozoïtes par la primaquine [40], la nécessité d'un traitement thérapeutique continu une surveillance de l'efficacité est recommandée [41].

1.3 Artésunate-méfloquine

L'artésunate-méfloquine (AS-MQ) est une ACT courante et largement disponible, et avec l'artéméther-luméfantrine (A-L) est l'une des 2 seules options de première ligne recommandées par l'OMS pour le traitement de l'infection à P. falciparum non compliquée qui sont enregistrées en Malaisie et produit selon les normes internationales de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les ACT sont le pilier actuel des efforts d'élimination du paludisme [33], avec un mécanisme d'action entraînant à la fois une réduction rapide de la masse parasitaire et la résolution des caractéristiques cliniques, tandis que le composant à action prolongée élimine les parasites résiduels et retarde le développement de la résistance de novo [ 34, 35]. L'innocuité et la tolérabilité de tous les ACT dépendent de leur médicament partenaire [36], et bien que des effets indésirables gastro-intestinaux et neuropsychiatriques autolimitatifs aient été signalés avec la méfloquine, plusieurs essais d'innocuité et d'efficacité ont recommandé son utilisation chez les adultes et les enfants. pour le paludisme à falciparum non compliqué [37-40]. En raison de préoccupations concernant l'innocuité de la méfloquine au cours du premier trimestre de la grossesse [41] et de son utilisation chez les patients souffrant de troubles psychiatriques préexistants ou ceux qui ont déjà eu un paludisme cérébral, il n'est actuellement pas conseillé pour ces groupes [36].

La seule utilisation signalée d'ACT pour le paludisme knowlesi provient de notre étude rétrospective dans un hôpital tertiaire de référence à Sabah, où un petit échantillon de 8 patients sur 34 atteints d'une infection à P. knowlesi non compliquée confirmée par PCR ont été traités par artéméther-luméfantrine par voie orale. Le temps médian de clairance microscopique des parasites était de 1 jour (intervalle 0-3), ce qui était significativement plus rapide que ceux recevant de la chloroquine (médiane 2,5 jours, intervalle 1-3, p = 0,01) [23]. Il n'y a pas de rapports publiés sur d'autres ACT utilisés dans le traitement de l'infection à P. knowlesi, bien qu'actuellement, l'AS-MQ et l'A-L soient utilisés à Sabah pour le paludisme non compliqué à P. knowlesi et à P. falciparum, y compris chez les enfants de plus de 5 kg, comme recommandé. par les directives locales.

La méfloquine en tant qu'agent unique a également été utilisée dans le traitement réussi d'un voyageur suédois revenant du Sarawak, en Malaisie, avec une infection à P. knowlesi non compliquée confirmée par PCR en 2009 [24]. La longue demi-vie de la méfloquine d'environ 14 jours signifie également que lorsqu'elle est utilisée comme médicament partenaire dans un ACT pour le paludisme non compliqué causé par d'autres espèces de Plasmodium telles que P. vivax, il y a une réduction significative par rapport à A-L du taux d'échec du traitement au jour 42 [42].

1.4 Chloroquine

La chloroquine associée à la primaquine a été initialement suggérée pour avoir des résultats de traitement favorables pour les infections humaines à P. knowlesi non compliquées après un examen rétrospectif des patients de l'hôpital Kapit du Sarawak en 2004 [16]. Suite à cela, une seule étude observationnelle prospective menée sur le même site entre 2006 et 2007 a administré de la chloroquine à une dose de base totale de 25 mg/kg et de la primaquine en tant qu'agent gamétocide à 73 patients atteints de paludisme à P. knowlesi non compliqué confirmé par PCR, avec des résultats montrant une médiane une clairance de la fièvre de 26 heures, des temps moyens pour atteindre une clairance parasitaire microscopique de 50 % et 90 % de 3,1 et 10,3 heures respectivement, et un temps de clairance médian ajusté par PCR de 3 jours. Aucun des 60 patients ayant terminé le suivi de 28 jours n'a présenté de signe de résistance, de réinfection ou de recrudescence [22].