소아 DMD에서 지비노스타트의 안전성/내약성, pk, 조직학에 미치는 영향, 임상 변수를 평가하기 위한 연구
Duchenne 근이영양증이 있는 걸을 수 있는 소아에서 Givinostat의 안전성 및 내약성, 약동학, 조직학 및 다양한 임상 매개변수에 미치는 영향을 평가하기 위한 2부 연구
연구 파트 1 및 2의 주요 목적은 선택된 1일 용량으로 만성적으로 투여된 지비노스타트의 조직학적 효과를 확립하는 것이었습니다.
연구 파트 1과 2의 2차 목표는 다음과 같습니다.
- 6분 보행 테스트(6MWT), 북극성 보행 평가(NSAA) 및 상지 기능(PUL)과 같은 기능적 매개변수에 대한 선택된 1일 용량으로 만성적으로 투여된 지비노스타트의 효과를 확립하기 위해
- Duchenne 근이영양증(DMD) 소아에서 선택된 1일 용량으로 만성적으로 투여되는 givinostat의 안전성 및 내약성 확립
- 자기 공명 영상(MRI) 및 바이오마커와 같은 매개변수에 대한 선택된 일일 용량으로 만성적으로 투여된 지비노스타트의 효과를 탐색하기 위해
- 경구 현탁액의 수용성/맛을 탐색하기 위해
- 질병 진행에 대한 지비노스타트의 효과가 DMD 돌연변이 유형과 관련이 있는지 여부를 탐색합니다.
연구 확장의 1차 목적은 DMD가 있는 소아에서 선택된 일일 용량으로 만성적으로 투여되는 givinostat의 장기 투여의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었습니다.
Extensions의 두 번째 목표는 다음과 같습니다.
- 6MWT, NSAA 및 PUL(확장 1, 2 및 3)과 같은 근육 기능 매개변수에 대한 선택된 1일 용량으로 만성적으로 투여된 지비노스타트의 효과를 확립하기 위해
- MRI(확장 1)와 같은 매개변수에 대한 선택한 일일 용량으로 만성적으로 투여된 givinostat의 효과를 탐색하기 위해
- 2개의 바이오마커, 잠재적 형질전환 성장 인자 β(TGFβ) 결합 단백질 4(LTBP4) 및 오스테오폰틴 유전자형(확장 2의 시작 부분에만 해당)과 관련된 정보를 수집하기 위해
- 휠체어 사용 시간 및 아동이 휠체어에서 보내는 시간과 관련된 정보 수집(확장 3 - 6MWT를 완료하지 못한 아동만 해당)
연구 개요
상세 설명
이것은 DMD가 있는 걸을 수 있는 어린이의 근육 조직학적 매개변수 및 임상 매개변수에 대한 Givinostat의 효과를 평가하기 위한 2부작 II상 연구입니다.
Givinostat의 안전성, 내약성 및 약동학도 평가됩니다.
약 20명의 어린이가 다음과 같이 연구에 등록되었습니다. 처음 4명의 어린이는 저용량 수준의 givinostat(체중이 20kg~49kg인 어린이에게는 25mg을 하루 2회[BID], 37.5mg BID는 체중이 50kg 이상인 어린이).
저용량으로 2주 동안 치료한 후에도 중단 기준 중 어느 것도 충족되지 않으면 검토 팀은 추가로 8명의 소아를 치료하는 데 사용할 증량 수준(즉, 중간 용량 수준)을 결정했습니다. 중간용량으로 치료한다. 이전에 저용량 수준으로 치료받은 4명의 어린이도 중간 용량 수준으로 전환했습니다.
중간 용량으로 치료한 지 2주 후에 중단 기준이 충족되지 않으면 검토 팀은 고용량으로 치료할 추가 8명의 소아 치료에 사용할 차후 증량 용량 수준을 결정했습니다. 중간 용량 수준으로 치료받은 모든 소아는 고용량 수준으로 전환되었습니다.
연구 1부에 등록된 20명의 어린이 모두가 최소 2주 동안 치료를 받은 후 검토 팀은 관찰된 안전성 및 내약성 프로파일과 약동학에 근거하여 2부에서 사용할 권장 용량(RD)을 결정했습니다. (PK) 분석. 등록된 모든 어린이는 연구의 후속 12개월 동안 투여된 RD 수준(37.5mg BID)으로 전환되었습니다(파트 2).
연구 파트 2가 끝날 때 부모는 적어도 최종 분석이 수행될 때까지(파트 3-연장; 치료 52개월 후) 연구 치료를 받기 위해 연장에 계속 참여하는 데 동의하도록 부모와 환자에게 요청했습니다. ). 환자들은 12개월로 계획된 마지막 방문 동안 동일한 진행 용량으로 지비노스타트를 투여받았고 추가로 40개월 동안 치료를 받았습니다(연장 1, 2, 3에서 최대 52개월).
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Messina, 이탈리아, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
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Milano, 이탈리아, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Roma, 이탈리아, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Rome, 이탈리아, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- DMD의 면역조직화학적 및 분자 진단을 받은 7세에서 11세 미만의 남아.
- 부모/보호자 및 자녀는 모든 학습 평가/절차를 준수하고 모든 학습 활동에 돌아올 수 있습니다.
- 각각 최소 250m의 최소 거리로 2개의 스크리닝 6MWT를 완료할 수 있습니다. 또한 이러한 테스트의 결과는 서로 ±30m 이내여야 합니다.
- 최소 6개월 동안 안정적인 용량의 전신 코르티코스테로이드를 투여합니다.
- 6MWT에 대한 최소 6개월 분량의 데이터(이는 "과거" 6MWT가 됨). 과거 6MWT 평가 시점부터 아동은 안정적인 스테로이드 치료를 제외하고 6MWT에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 어떠한 화합물도 투여받지 않았어야 합니다.
- 부모/보호자는 정보에 입각한 동의서에 서명했고 아동은 연구 참여에 동의했습니다(해당되는 경우).
제외 기준:
- 연구 약물 시작 전 6개월 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법의 시작 또는 전신 코르티코스테로이드 요법의 변경(예: 시작, 약물 유형의 변경, 체중 변화와 관련 없는 용량 수정, 일정 수정, 중단, 중단 또는 재 개시) 연구 약물 시작 전 6개월 이내.
- 역사적 6MWT 시점 이후 및 어떠한 경우에도 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 근력에 영향을 미칠 수 있는 코르티코스테로이드 이외의 임의의 약리학적 치료(예: 성장 호르몬)의 사용. 비타민 D, 칼슘 및 통합제가 허용됩니다.
- 연구 시작 전 3개월 이내에 근력 또는 기능에 영향을 미칠 수 있는 수술 또는 연구 기간 중 언제라도 계획된 수술.
- 역사적 6MWT 시점 이후 및 어떠한 경우에도 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 또 다른 조사 약물에 대한 노출.
- 유전자 요법, 세포 기반 요법 또는 올리고뉴클레오티드 요법에 참여한 이력.
- 연구자의 의견에 따라 불리한 결과에 대해 아동을 허용할 수 없는 위험에 처하게 하거나 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 다른 임상적으로 중요한 질병의 존재.
- 증후성 심근병증 또는 심부전. 소아가 스크리닝 시 좌심실 박출률이 <45%인 경우, 조사자는 의료 모니터와 함께 연구에 소아를 포함시키는 것에 대해 논의해야 합니다.
- 부적절한 혈액 기능
- 절대 호중구 수: <1.5 x 109/L
- 혈소판: <100 x 109/L
- 증가된 총 빌리루빈을 포함하되 이에 국한되지 않는 간 질환 또는 손상의 현재 또는 과거력.
- 혈청 크레아티닌 >2 x 정상 상한으로 정의되는 부적절한 신장 기능.
- 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 또는 인간 면역결핍 바이러스에 대한 양성 검사
- 기준선 QTc >450msec(5분 간격으로 3회 연속 판독값의 평균) 또는 Torsades de pointes에 대한 추가 위험 요인의 병력(예: 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 가족력).
- 잠재적 아동이 연구 프로토콜을 이해하고 준수할 수 없게 만드는 정신 질환/사회적 상황.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 지비노스타트
Givinostat는 아이가 음식을 먹은 상태에서 매일 2회 경구 투여됩니다.
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지비노스타트, 경구 현탁액 10mg/mL 또는 경구 캡슐 50mg, 2주 동안 파트 1 동안 25mg BID, 37.5mg BID 및 50mg BID 용량으로, 그리고 25mg BID 및 37.5mg BID 용량으로 식후 상태에서 경구 투여 12개월 동안 파트 2 동안.
기비노스타트, 경구 현탁액 10mg/mL, 연장 1 동안 25mg BID 또는 37.5mg BID의 용량으로 식사 상태에서 경구 투여하고 연장 2 및 3(최대 52개월) 동안 환자의 체중에 따라 조정.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Givinostat 치료 12개월 전과 후의 조직 생검을 비교하여 근섬유 면적(MFA) %의 값에서 기준선에서 파트 2로 변경.
기간: 치료 12개월 후
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1차 평가변수는 지비노스타트 치료 ≥12개월 전후의 상완이두근 생검을 비교한 조직학적 변화였다. 근육 생검: 첫 번째 상완이두근 생검(기준선)은 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 수행되었습니다. 두 번째 상완이두근 생검은 10차 방문(12개월) 시 반대쪽 팔에서 수행되었습니다. 이두박근의 근육 생검 샘플을 개방 생검으로 수집했습니다. 필요한 근육 조직의 최소량은 최소 0.5 × 0.5 × 0.5cm의 근육 조각이었습니다. |
치료 12개월 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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단면적(CSA)에서 기준선에서 연구 종료까지의 변화
기간: 생후 12개월
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이 조직학적 매개변수는 연구 약물의 첫 번째 투여 전과 givinostat 치료 12개월 후에 수행된 상완이두근 생검에서 평가되었습니다.
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생후 12개월
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섬유증, 괴사, 지방 대체에서 기준선에서 연구 종료까지의 변화
기간: 12개월 후
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이러한 조직학적 매개변수는 연구 약물의 첫 번째 투여 전과 givinostat 치료 12개월 후에 수행된 상완이두근 생검에서 평가되었습니다.
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12개월 후
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과수축된 섬유 수의 기준선에서 연구 종료까지의 변화
기간: 생후 12개월
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이 조직학적 매개변수는 연구 약물의 첫 번째 투여 전과 givinostat 치료 12개월 후에 수행된 상완이두근 생검에서 평가되었습니다.
섬유의 수는 현미경 필드(20x)당 계산됩니다.
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생후 12개월
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6분 보행 테스트를 기반으로 선택된 일일 용량으로 지비노스타트로 치료 12개월 후 근육 기능의 기준선에서 변화
기간: 생후 12개월
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이 테스트는 환자가 6분 동안 평평하고 단단한 표면을 빠르게 걸을 수 있는 거리를 측정합니다. 6분 걷기 테스트는 중등도 이상의 장애가 있는 사람들을 대상으로 하는 기능적 능력의 유용한 측정입니다. 걷는 거리가 길수록 결과가 더 좋습니다. |
생후 12개월
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NSAA(North Star Ambulatory Assessment)에 기초하여 선택된 일일 용량으로 지비노스타트 치료 12개월 후 근육 기능의 기준선으로부터의 변화
기간: 생후 12개월
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17개 항목으로 구성된 NSAA는 표준 점수표를 사용하여 각 항목별로 등급을 매겼으며 각 평가는 0 - 독립적으로 달성할 수 없음, 1 - 수정된 방법이지만 다른 사람의 물리적 도움 없이 목표를 달성함, 또는 2 - 명백한 활동 수정 없이 정상입니다. 하위 척도 점수를 합산하여 0에서 34까지의 총 점수를 계산합니다. 총 점수가 높을수록 결과가 좋습니다. NSAA 총 점수에서 기준선에서 EoS로의 평균 변화가 아래에 보고됩니다. |
생후 12개월
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상지의 성능(PUL)을 기준으로 선택된 일일 용량으로 지비노스타트 치료 12개월 후 근육 기능의 기준선으로부터의 변화
기간: 생후 12개월
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PUL(버전 1.2)은 Becker 및 Duchenne 근이영양증 환자가 여전히 걸을 수 있을 때부터 걸을 수 없을 때 모든 팔 기능을 잃을 때까지 시간 경과에 따른 상지 운동 성능의 변화를 평가하는 데 사용되었습니다. 개정된 PUL 버전에는 22개 항목이 포함되었습니다. 여기에는 시작 기능 수준을 정의하는 하나의 항목 항목과 다음과 같이 세분되는 21개의 항목이 포함됩니다.
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생후 12개월
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6분 보행 테스트를 기준으로 선택된 일일 용량으로 지비노스타트 치료 24개월(연장 1), 36개월(연장 2) 및 52개월(연장 3) 후 근육 기능의 기준선으로부터의 변화
기간: 24, 36, 52개월에
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이 테스트는 환자가 6분 동안 평평하고 단단한 표면을 빠르게 걸을 수 있는 거리를 측정합니다. 6분 걷기 테스트는 중등도 이상의 장애가 있는 사람들을 대상으로 하는 기능적 능력의 유용한 측정입니다. 걷는 거리가 길수록 결과가 더 좋습니다. |
24, 36, 52개월에
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NSAA(North Star Ambulatory Assessment)에 기초하여 선택된 1일 용량으로 지비노스타트 치료 24개월(연장 1), 36개월(연장 2) 및 52개월(연장 3) 후 근육 기능의 기준선으로부터의 변화
기간: 24, 36, 52개월에
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17개 항목으로 구성된 NSAA는 표준 점수표를 사용하여 각 항목별로 등급을 매겼으며 각 평가는 0 - 독립적으로 달성할 수 없음, 1 - 수정된 방법이지만 다른 사람의 물리적 도움 없이 목표를 달성함, 또는 2 - 명백한 활동 수정 없이 정상입니다. 하위 척도 점수를 합산하여 0에서 34까지의 총 점수를 계산합니다. 총 점수가 높을수록 결과가 좋습니다. NSAA 총 점수에서 기준선에서 EoS로의 평균 변화가 아래에 보고됩니다. |
24, 36, 52개월에
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상지의 성능(PUL)에 기초하여 선택된 일일 용량으로 지비노스타트 치료 24개월(연장 1), 36개월(연장 2) 및 52개월(연장 3) 후 근육 기능의 기준선으로부터의 변화
기간: 24, 36, 52개월에
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PUL(버전 1.2)은 Becker 및 Duchenne 근이영양증 환자가 여전히 걸을 수 있을 때부터 걸을 수 없을 때 모든 팔 기능을 잃을 때까지 시간 경과에 따른 상지 운동 성능의 변화를 평가하는 데 사용되었습니다. 개정된 PUL 버전에는 22개 항목이 포함되었습니다. 여기에는 시작 기능 수준을 정의하는 하나의 항목 항목과 다음과 같이 세분되는 21개의 항목이 포함됩니다.
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24, 36, 52개월에
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치료 관련 부작용(TEAE), 심각한 부작용(SAE), TEAE의 유형 및 심각도를 경험한 아동의 수
기간: 파트 1, 파트 2 및 확장 1, 2 및 3
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기준선에서 연장 3 종료 시점(52개월)까지 보고된 치료 관련 부작용(TEAE) 요약.
분석에는 다음이 포함되었습니다: 모든 TEAE, 모든 치료 관련 TEAE, 모든 경증 또는 중등도 또는 중증 TEAE, 생명을 위협하거나 장애를 유발하는 모든 TEAE, 사망을 초래하는 모든 TEAE, 심각한 부작용 및 연구 중단을 초래하는 모든 TEAE.
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파트 1, 파트 2 및 확장 1, 2 및 3
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
간행물 및 유용한 링크
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연구 완료 (실제)
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- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (EudraCT 번호)
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