Tutkimus turvallisuuden/siedettävyyden arvioimiseksi, pk, Vaikutukset histologiaan, Givinostatin kliiniset parametrit DMD:tä sairastavilla lapsilla
Kaksiosainen tutkimus, jossa arvioidaan Givinostatin turvallisuutta ja siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja vaikutuksia histologiaan ja erilaisiin kliinisiin parametreihin Duchennen lihasdystrofiaa sairastavilla ambulanssilapsilla
Tutkimuksen osien 1 ja 2 ensisijaisena tavoitteena oli määrittää valitulla päiväannoksella kroonisesti annetun givinostaatin histologiset vaikutukset.
Tutkimuksen osien 1 ja 2 toissijaiset tavoitteet olivat seuraavat:
- Kroonisesti valitulla päiväannoksella annetun givinostaatin vaikutusten selvittämiseksi toiminnallisiin parametreihin, kuten 6 minuutin kävelytestiin (6MWT), North Starin ambulatoriseen arviointiin (NSAA) ja yläraajan suorituskykyyn (PUL)
- Kroonisesti annetun givinostaatin turvallisuuden ja siedettävyyden selvittäminen valitulla päiväannoksella lapsille, joilla on Duchennen lihasdystrofia (DMD)
- Tutkia valitulla päiväannoksella kroonisesti annetun givinostaatin vaikutuksia parametreihin, kuten magneettikuvaukseen (MRI) ja biomarkkereihin
- Oraalisuspension hyväksyttävyyden/makukyvyn tutkiminen
- Selvittää, voivatko givinostaatin vaikutukset taudin etenemiseen liittyä DMD-mutaation tyyppiin.
Tutkimuksen laajennuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida givinostaatin pitkäaikaisen annon turvallisuutta ja siedettävyyttä kroonisesti valitulla päiväannoksella DMD:tä sairastavilla lapsilla.
Laajennusten toissijaiset tavoitteet olivat:
- Kroonisesti annetun givinostaatin vaikutusten määrittämiseksi valitulla päiväannoksella lihaksen toimintaparametreihin, kuten 6MWT, NSAA ja PUL (laajennukset 1, 2 ja 3)
- Tutkia kroonisesti annetun givinostaatin vaikutuksia valitulla päiväannoksella parametreihin, kuten MRI (laajennus 1)
- Tietojen kerääminen kahdesta biomarkkerista, latentista transformoivaa kasvutekijää β (TGFβ) sitovasta proteiinista 4 (LTBP4) ja osteopontiinin genotyypistä (vain laajennuksen 2 alussa)
- Kerää tietoa pyörätuoliin kuluneesta ajasta ja siitä, kuinka paljon aikaa lapset viettävät pyörätuolissa (laajennus 3 - vain lapsille, jotka eivät pystyneet suorittamaan 6MWT:tä)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on 2-osainen, vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan Givinostatin vaikutuksia lihasten histologisiin parametreihin ja kliinisiin parametreihin ambulanssilla olevilla DMD-lapsilla.
Myös Givinostatin turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka arvioidaan.
Noin 20 lasta otettiin mukaan tutkimukseen seuraavasti: 4 ensimmäistä lasta hoidettiin pienellä givinostaattiannoksella (25 mg kahdesti vuorokaudessa [BID] lapsille, jotka painoivat 20–49 kg ja 37,5 mg kahdesti päivässä). lapset, jotka painoivat ≥ 50 kg).
Jos mikään lopetuskriteereistä ei täyttynyt 2 viikon hoidon jälkeen pienellä annoksella, arviointiryhmän piti määrittää korotettu annostaso (eli keskiannoksen taso), jota käytetään vielä 8 lapsen hoitoon. hoidetaan väliannoksella. Aiemmin pienellä annoksella hoidetut 4 lasta vaihdettiin myös keskiannostasolle.
Jos mikään lopetuskriteereistä ei täyttynyt 2 viikon hoidon jälkeen väliannoksella, arviointiryhmän piti määrittää myöhempi korotettu annostaso, jota käytetään vielä 8 lapsen hoitoon, joita oli määrä hoitaa suurella annoksella. Kaikki lapset, joita hoidettiin keskiannoksella, oli siirrettävä korkeaan annokseen.
Kun kaikki 20 tutkimuksen osan 1 aikana mukaan otettua lasta oli hoidettu vähintään 2 viikkoa, arviointiryhmän piti määrittää suositeltu annos (RD) käytettäväksi osassa 2 havaitun turvallisuus- ja siedettävyysprofiilin sekä farmakokineettisten tietojen perusteella. (PK) analyysit. Kaikki tutkimukseen otetut lapset siirrettiin RD-tasolle (37,5 mg kahdesti vuorokaudessa), jota annettiin tutkimuksen seuraavien 12 kuukauden ajan (osa 2).
Tutkimuksen osan 2 lopussa vanhempia pyydettiin suostumaan ja potilaita suostumaan jatkamaan osallistumistaan laajennukseen saadakseen tutkimushoitoa ainakin siihen asti, kunnes lopullinen analyysi tehtiin (osa 3 - Laajennukset; 52 kuukauden hoidon jälkeen ). Potilaat saivat givinostaattia samalla jatkuvalla annoksella viimeisellä käynnillä, joka suunniteltiin 12 kuukauden kohdalla, ja heitä hoidettiin vielä 40 kuukauden ajan (laajennukset 1, 2 ja 3 kuukauteen 52 asti).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Messina, Italia, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
-
Milano, Italia, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Roma, Italia, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
-
Rome, Italia, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 7–<11-vuotiaat mieslapset, joilla on DMD:n immunohistokemiallinen ja molekyylidiagnoosi.
- Vanhempi/huoltaja ja lapsi voivat noudattaa kaikkia opintojen arviointeja/menettelyjä ja palautusta kaikesta opintotoiminnasta.
- Pystyy suorittamaan 2 turvatarkastusta 6MWT:llä, joiden vähimmäisetäisyys on vähintään 250 m. Lisäksi näiden testien tulosten on oltava ±30 metrin etäisyydellä toisistaan.
- Vakaalla systeemisen kortikosteroidiannoksella vähintään 6 kuukauden ajan.
- Vähintään 6 kuukauden verran tietoja 6MWT:stä (tämä on "historiallinen" 6MWT). Aiemman 6MWT-arvioinnin tai -arviointien hetkestä lähtien lapsi ei saa olla saanut mitään yhdistettä, joka voisi mahdollisesti vaikuttaa 6MWT:hen, lukuun ottamatta stabiilia steroidihoitoa.
- Vanhempi/huoltaja on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen ja lapsi on suostunut osallistumaan tutkimukseen (tarvittaessa).
Poissulkemiskriteerit:
- Systeemisen kortikosteroidihoidon aloittaminen 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai systeemisen kortikosteroidihoidon muutos (esim. aloitus, lääketyypin muutos, annoksen muutos, joka ei liity painon muutokseen, aikataulun muuttaminen, keskeyttäminen, keskeyttäminen tai uudelleen aloitus) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Minkä tahansa muun farmakologisen hoidon kuin kortikosteroidien käyttö, jolla saattaa olla vaikutusta lihasvoimaan historiallisen 6MWT:n jälkeen ja joka tapauksessa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (esim. kasvuhormoni). D-vitamiini, kalsium ja integraattorit ovat sallittuja.
- Leikkaus, jolla saattaa olla vaikutusta lihasvoimaan tai -toimintaan 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai suunniteltu leikkaus milloin tahansa tutkimuksen aikana.
- Altistuminen toiselle tutkimuslääkkeelle historiallisen 6MWT:n ajankohdasta ja joka tapauksessa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Osallistuminen geeniterapiaan, solupohjaiseen terapiaan tai oligonukleotidihoitoon.
- Muun kliinisesti merkittävän sairauden esiintyminen, joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaa lapselle ei-hyväksyttävän haitallisen lopputuloksen riskin tai joka voi vaikuttaa tutkimustuloksiin.
- Oireinen kardiomyopatia tai sydämen vajaatoiminta. Jos lapsen vasemman kammion ejektiofraktio on < 45 % seulonnassa, tutkijan tulee keskustella lapsen mukaan ottamisesta tutkimukseen lääkärin kanssa.
- Riittämätön hematologinen toiminta
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä: <1,5 x 109/l
- Verihiutaleet: <100 x 109/l
- Nykyinen tai aiempi maksasairaus tai maksan vajaatoiminta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kohonnut kokonaisbilirubiini.
- Riittämätön munuaisten toiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniarvona > 2 x normaalin yläraja.
- Positiivinen testi hepatiitti B -pinta-antigeenille, hepatiitti C -vasta-aineelle tai ihmisen immuunikatovirukselle seulonnassa
- Lähtötason QTc > 450 ms (kolmen peräkkäisen mittauksen keskiarvo 5 minuutin välein) tai muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa).
- Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka tekevät mahdollisesta lapsesta kyvyttömän ymmärtämään tutkimussuunnitelmaa ja noudattamaan sitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Givinostat
Givinostat-valmistetta annetaan 2 annosta suun kautta päivässä, kun lapsi on ruokittu.
|
Givinostat, oraalisuspensio 10 mg/ml tai oraaliset kapselit 50 mg, annettuna suun kautta ruokailun yhteydessä annoksina 25 mg kahdesti vuorokaudessa, 37,5 mg kahdesti vuorokaudessa ja 50 mg kahdesti vuorokaudessa osan 1 aikana kahden viikon ajan ja 25 mg kahdesti vuorokaudessa ja 37,5 mg kahdesti vuorokaudessa osan 2 aikana 12 kuukauden ajan.
Givinostaatti, oraalisuspensio 10 mg/ml, annettuna suun kautta ruokailun yhteydessä annoksella 25 mg kahdesti vuorokaudessa tai 37,5 mg kahdesti vuorokaudessa laajennuksen 1 aikana ja modifioituna potilaan painon mukaan pidennysten 2 ja 3 aikana (enintään 52 kuukautta).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lihaskuitualueen (MFA) %:n muutos lähtötilanteesta osaan 2 verrattuna histologisiin biopsioihin ennen ja jälkeen 12 kuukauden Givinostat-hoidon.
Aikaikkuna: 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
Ensisijainen päätetapahtuma oli histologian muutos verrattaessa olkavarteen hauislihasbiopsioita ennen ja jälkeen ≥ 12 kuukauden Givinostat-hoidon. Lihasbiopsiat: Ensimmäinen olkavarteen hauislihaksen biopsia (perusviiva) otettiin ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Toinen hauislihasbiopsia otettiin vierailulla 10 (12 kuukautta) vastakkaisesta käsivarresta. Lihasbiopsianäytteet hauislihaksesta kerättiin avoimella biopsialla. Vähimmäismäärä lihaskudosta oli vähintään 0,5 × 0,5 × 0,5 cm kokoinen lihaspala. |
12 kuukauden hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun poikkileikkausalueella (CSA)
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
Tämä histologinen parametri arvioitiin olkavarteen hauislihasbiopsioista, jotka otettiin ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 12 kuukauden givinostaatilla hoidon jälkeen.
|
12 kuukauden iässä
|
|
Muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun fibroosissa, nekroosissa, rasvakudoksen korvaamisessa
Aikaikkuna: 12 kuukauden jälkeen
|
Nämä histologiset parametrit arvioitiin olkavarteen hauislihasbiopsioista, jotka otettiin ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 12 kuukauden givinostaatilla hoidon jälkeen.
|
12 kuukauden jälkeen
|
|
Hypersupistuneiden kuitujen lukumäärän muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
Tämä histologinen parametri arvioitiin olkavarteen hauislihasbiopsioista, jotka otettiin ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 12 kuukauden givinostaatilla hoidon jälkeen.
Kuitujen lukumäärä lasketaan mikroskooppista kenttää kohti (20x).
|
12 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötasosta 12 kuukauden Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella 6 minuutin kävelytestin perusteella
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
Tämä testi mittaa matkan, jonka potilas pystyy kävelemään nopeasti tasaisella, kovalla alustalla 6 minuutissa. 6 minuutin kävelytesti on hyödyllinen toimintakyvyn mittaus, joka on suunnattu ihmisille, joilla on vähintään kohtalaisen vaikea vamma. Mitä pidempi kävelymatka, sitä parempi lopputulos. |
12 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötasosta 12 kuukauden Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella North Star Ambulatory Assessment (NSAA) -arvioinnin perusteella
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
NSAA, joka koostuu 17 kohdasta, arvosteltiin jokaiselle pisteelle käyttämällä standardituloskorttia, ja jokainen arvio sai arvosanaksi 0 - ei pysty saavuttamaan itsenäisesti, 1 - muutettu menetelmä, mutta saavuttaa tavoitteen riippumatta toisen fyysisestä avusta tai 2 - normaalia ilman ilmeisiä muutoksia aktiivisuudessa. Alaasteikkopisteet lasketaan yhteen kokonaispistemäärän laskemiseksi, joka vaihtelee välillä 0–34. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä, sitä parempi lopputulos. NSAA:n kokonaispistemäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta EoS:ään on raportoitu alla. |
12 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötasosta 12 kuukauden Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella, joka perustuu yläraajan suorituskykyyn (PUL)
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
PUL:ta (versio 1.2) käytettiin arvioimaan muutosta yläraajan motorisessa suorituskyvyssä ajan myötä Beckerin ja Duchennen lihasdystrofiaa sairastavilla potilailla siitä hetkestä, kun he ovat edelleen vaeltamassa, siihen asti, kun he menettävät kaiken käsivarren toiminnassaan, kun he eivät ole liikkuneet. PUL:n tarkistettu versio sisälsi 22 kohdetta. Näihin kuuluu yksi aloituskohta, joka määrittää aloitustoimintotason, ja 21 kohdetta, jotka on jaettu seuraavasti:
|
12 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötasosta 24 (pidennys 1), 36 (pidennys 2) ja 52 kuukauden (pidennys 3) Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella 6 minuutin kävelytestin perusteella
Aikaikkuna: 24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
Tämä testi mittaa matkan, jonka potilas pystyy kävelemään nopeasti tasaisella, kovalla alustalla 6 minuutissa. 6 minuutin kävelytesti on hyödyllinen toimintakyvyn mittaus, joka on suunnattu ihmisille, joilla on vähintään kohtalaisen vaikea vamma. Mitä pidempi kävelymatka, sitä parempi lopputulos. |
24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötilanteesta 24 (pidennys 1), 36 (pidennys 2) ja 52 kuukauden (pidennys 3) Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella North Star Ambulatory Assessmentin (NSAA) perusteella
Aikaikkuna: 24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
NSAA, joka koostuu 17 kohdasta, arvosteltiin jokaiselle pisteelle käyttämällä standardituloskorttia, ja jokainen arvio sai arvosanaksi 0 - ei pysty saavuttamaan itsenäisesti, 1 - muutettu menetelmä, mutta saavuttaa tavoitteen riippumatta toisen fyysisestä avusta tai 2 - normaalia ilman ilmeisiä muutoksia aktiivisuudessa. Alaasteikkopisteet lasketaan yhteen kokonaispistemäärän laskemiseksi, joka vaihtelee välillä 0–34. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä, sitä parempi lopputulos. NSAA:n kokonaispistemäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta EoS:ään on raportoitu alla. |
24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
|
Lihastoiminnan muutos lähtötilanteesta 24 (pidennys 1), 36 (pidennys 2) ja 52 kuukauden (pidennys 3) Givinostat-hoidon jälkeen valitulla päiväannoksella, joka perustuu yläraajan suorituskykyyn (PUL)
Aikaikkuna: 24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
PUL:ta (versio 1.2) käytettiin arvioimaan muutosta yläraajan motorisessa suorituskyvyssä ajan myötä Beckerin ja Duchennen lihasdystrofiaa sairastavilla potilailla siitä hetkestä, kun he ovat edelleen vaeltamassa, siihen asti, kun he menettävät kaiken käsivarren toiminnassaan, kun he eivät ole liikkuneet. PUL:n tarkistettu versio sisälsi 22 kohteen ottamista. Näihin kuuluu yksi aloituskohta, joka määrittää aloitustoimintotason, ja 21 kohdetta, jotka on jaettu seuraavasti:
|
24, 36 ja 52 kuukauden iässä
|
|
Hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia (TEAE), vakavia haittatapahtumia (SAE) kokeneiden lasten lukumäärä sekä TEAE-tapahtumien tyyppi ja vakavuus
Aikaikkuna: Osa 1, osa 2 ja laajennukset 1, 2 ja 3
|
Yhteenveto hoitoon liittyvistä haittatapahtumista (TEAE) raportoinnista lähtötilanteesta laajennuksen 3 loppuun (kuukausi 52).
Analyysi sisälsi: mikä tahansa TEAE, mikä tahansa hoitoon liittyvä TEAE, mikä tahansa lievä tai keskivaikea tai vaikea TEAE, mikä tahansa hengenvaarallinen tai vammauttava TEAE, mikä tahansa TEAE, joka johtaa kuolemaan, mikä tahansa vakava haittatapahtuma ja mikä tahansa TEAE, joka johti tutkimuksen keskeyttämiseen.
|
Osa 1, osa 2 ja laajennukset 1, 2 ja 3
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Lihassairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Lihassairaudet, Atrofiset
- Lihasdystrofiat
- Lihasdystrofia, Duchenne
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Histonideasetylaasi-inhibiittorit
- Givinostat-hydrokloridi
Muut tutkimustunnusnumerot
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .