Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een studie om veiligheid/verdraagbaarheid te beoordelen, pk, effecten op histologie, klinische parameters van Givinostat bij kinderen met DMD

6 november 2023 bijgewerkt door: Italfarmaco

Een tweedelig onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek en effecten op de histologie en verschillende klinische parameters van Givinostat te beoordelen bij ambulante kinderen met Duchenne spierdystrofie

Het primaire doel van deel 1 en 2 van het onderzoek was het vaststellen van de histologische effecten van givinostat, chronisch toegediend in de geselecteerde dagelijkse dosis.

De secundaire doelstellingen van deel 1 en 2 van het onderzoek waren als volgt:

  • Vaststellen van de effecten van chronisch toegediende givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis op functionele parameters, zoals de 6-minuten wandeltest (6MWT), North Star Ambulante beoordeling (NSAA) en prestatie van de bovenste ledematen (PUL)
  • Vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van chronisch toegediende givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis bij kinderen met Duchenne spierdystrofie (DMD)
  • Onderzoeken van de effecten van chronisch toegediend givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis op parameters zoals magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en biomarkers
  • Om de aanvaardbaarheid/eetbaarheid van de orale suspensie te onderzoeken
  • Onderzoeken of de effecten van givinostat op ziekteprogressie mogelijk verband houden met het type DMD-mutatie.

Het primaire doel van de uitbreiding van de studie was het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige toediening van givinostat, chronisch toegediend in de gekozen dagelijkse dosis, bij kinderen met DMD.

De secundaire doelstellingen van de extensies waren:

  • Vaststellen van de effecten van chronisch toegediende givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis op spierfunctionele parameters, zoals de 6MWT, NSAA en PUL (extensies 1, 2 en 3)
  • Onderzoeken van de effecten van chronisch toegediende givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis op parameters zoals MRI (Uitbreiding 1)
  • Om informatie te verzamelen met betrekking tot 2 biomarkers, latent Transforming growth factor β (TGFβ) binding protein 4 (LTBP4) en osteopontin genotype (alleen aan het begin van extensie 2)
  • Om informatie te verzamelen met betrekking tot de tijd tot de rolstoel en hoeveel tijd de kinderen in de rolstoel doorbrengen (Uitbreiding 3 - alleen voor de kinderen die de 6MWT niet konden voltooien)

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een tweedelig, fase II-onderzoek om de effecten van Givinostat op spierhistologische parameters en op klinische parameters bij ambulante kinderen met DMD te beoordelen.

De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Givinostat zullen ook worden beoordeeld.

Ongeveer 20 kinderen zouden als volgt in het onderzoek worden opgenomen: de eerste 4 kinderen moesten worden behandeld met een lage dosis givinostat (25 mg tweemaal daags [BID] bij kinderen die 20 kg tot 49 kg wogen en 37,5 mg BID bij kinderen die ≥ 50 kg wogen).

Als na 2 weken behandeling met de lage dosis aan geen van de stopcriteria was voldaan, moest het beoordelingsteam het verhoogde dosisniveau (dwz het tussenliggende dosisniveau) bepalen dat moest worden gebruikt voor de behandeling van nog eens 8 kinderen die zouden worden behandeld. behandeld met de tussenliggende dosis. De 4 kinderen die eerder op het lage dosisniveau werden behandeld, werden ook overgeschakeld naar het middelmatige dosisniveau.

Als na 2 weken behandeling met de tussenliggende dosis aan geen van de stopcriteria was voldaan, moest het beoordelingsteam het daaropvolgende verhoogde dosisniveau bepalen dat moest worden gebruikt voor de behandeling van nog eens 8 kinderen die met de hoge dosis zouden worden behandeld. Alle kinderen die op het middelste dosisniveau werden behandeld, moesten worden overgezet op het hoge dosisniveau.

Nadat alle 20 kinderen die deelnamen aan deel 1 van het onderzoek gedurende ten minste 2 weken waren behandeld, moest het beoordelingsteam de aanbevolen dosis (RD) bepalen die in deel 2 moest worden gebruikt op basis van het waargenomen veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en de farmacokinetische eigenschappen. (PK) analyses. Alle ingeschreven kinderen werden overgeschakeld naar het RD-niveau (37,5 mg tweemaal daags), dat werd toegediend gedurende de volgende 12 maanden van het onderzoek (deel 2).

Aan het einde van deel 2 van het onderzoek werd aan de ouders toestemming gevraagd en aan de patiënten om toestemming om hun deelname aan de verlenging voort te zetten om de onderzoeksbehandeling te krijgen, ten minste totdat de definitieve analyse was uitgevoerd (Deel 3 - Verlengingen; na 52 maanden behandeling ). De patiënten kregen givinostat in dezelfde doorlopende dosis, tijdens het laatste geplande bezoek na 12 maanden, en werden nog eens 40 maanden behandeld (extensies 1, 2 en 3 tot maand 52).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Messina, Italië, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
      • Milano, Italië, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
      • Roma, Italië, 00168
        • Policlinico Agostino Gemelli
      • Rome, Italië, 00165
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

7 jaar tot 11 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Mannelijke kinderen van 7 tot <11 jaar met een immunohistochemische en moleculaire diagnose van DMD.
  2. Een ouder/verzorger en kind kunnen voldoen aan alle studiebeoordelingen/procedures en teruggave voor alle studieactiviteiten.
  3. In staat om de 2 screening 6MWT's te voltooien met een minimale afstand van elk minimaal 250 m. Bovendien moeten de resultaten van deze tests binnen ± 30 m van elkaar liggen.
  4. Op een stabiele dosis systemische corticosteroïden gedurende ten minste 6 maanden.
  5. Ten minste 6 maanden aan gegevens over de 6MWT (dit wordt de "historische" 6MWT). Vanaf het moment van de historische 6MWT-beoordeling(en) mag het kind geen enkel middel hebben gekregen dat mogelijk invloed zou kunnen hebben op de 6MWT, met uitzondering van de behandeling met stabiele steroïden.
  6. Ouder/voogd heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend en het kind heeft ingestemd met deelname aan het onderzoek (indien van toepassing).

Uitsluitingscriteria:

  1. Start van systemische corticosteroïdtherapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel of verandering in systemische corticosteroïdtherapie (bijv. starten, verandering van type geneesmiddel, dosisaanpassing niet gerelateerd aan verandering van lichaamsgewicht, wijziging van het schema, onderbreking, stopzetting of hernieuwde toediening). initiatie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. Gebruik van een andere farmacologische behandeling dan corticosteroïden die een effect kan hebben op de spierkracht sinds het tijdstip van de historische 6MWT en in ieder geval binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (bijv. groeihormoon). Vitamine D, calcium en integratoren zijn toegestaan.
  3. Chirurgie die een effect kan hebben op de spierkracht of -functie binnen 3 maanden vóór aanvang van de studie of geplande operatie op enig moment tijdens de studie.
  4. Blootstelling aan een ander onderzoeksgeneesmiddel sinds de tijd van de historische 6MWT en in ieder geval binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  5. Geschiedenis van deelname aan gentherapie, celtherapie of oligonucleotidetherapie.
  6. Aanwezigheid van een andere klinisch significante ziekte die naar de mening van de onderzoeker het kind een onaanvaardbaar risico op een nadelige uitkomst geeft of die de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden.
  7. Symptomatische cardiomyopathie of hartfalen. Als het kind bij de screening een linkerventrikelejectiefractie van < 45% heeft, moet de onderzoeker de opname van het kind in het onderzoek met de medische monitor bespreken.
  8. Onvoldoende hematologische functie
  9. Absoluut aantal neutrofielen: <1,5 x 109/L
  10. Bloedplaatjes: <100 x 109/L
  11. Huidige of voorgeschiedenis van leverziekte of -stoornis, inclusief maar niet beperkt tot een verhoogd totaal bilirubine.
  12. Inadequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door serumcreatinine >2 x de bovengrens van normaal.
  13. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam of humaan immunodeficiëntievirus bij screening
  14. Een basislijn QTc >450 msec, (als het gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen met een interval van 5 minuten) of voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom).
  15. Psychiatrische ziekte/sociale situaties waardoor het potentiële kind het onderzoeksprotocol niet kan begrijpen en naleven.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Gevinostaat
Givinostat zal worden toegediend als 2 orale doses per dag terwijl het kind gevoed wordt.
Geneesmiddel: Gevinostaat
Givinostat, orale suspensie 10 mg/ml of orale capsules 50 mg, oraal toegediend onder gevoede condities met een dosis van 25 mg tweemaal daags, 37,5 mg tweemaal daags en 50 mg tweemaal daags gedurende deel 1 gedurende twee weken, en 25 mg tweemaal daags en 37,5 mg tweemaal daags tijdens Deel 2 voor 12 maanden. Givinostat, suspensie voor oraal gebruik 10 mg/ml, oraal toegediend onder gevoede condities in een dosis van 25 mg tweemaal daags of 37,5 mg tweemaal daags tijdens verlenging 1, en aangepast aan het gewicht van de patiënt tijdens verlengingen 2 en 3 (tot 52 maanden).
Andere namen:
  • ITF2357

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering van basislijn naar deel 2 in de waarde van spiervezelgebied (MFA) % Vergelijking van de histologische biopsieën voor en na 12 maanden behandeling met Givinostat.
Tijdsspanne: Na 12 maanden behandeling

Het primaire eindpunt was de verandering in de histologie, waarbij de biopten van de brachiale biceps werden vergeleken voor en na ≥12 maanden behandeling met Givinostat.

Spierbiopten: Een eerste brachiale bicepsbiopsie (basislijn) werd genomen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een tweede brachiale bicepsbiopsie werd genomen bij bezoek 10 (12 maanden) van de andere arm.

De spierbiopsiemonsters van de biceps-spier werden verzameld door middel van open biopsie. De minimale hoeveelheid spierweefsel die nodig was, was een stukje spier van minimaal 0,5 × 0,5 × 0,5 cm.
Na 12 maanden behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering van basislijn tot einde van studie in dwarsdoorsnedegebied (CSA)
Tijdsspanne: Op 12 maanden
Deze histologische parameter werd beoordeeld op biopsieën van de brachiale biceps, genomen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en na 12 maanden behandeling met Givinostat.
Op 12 maanden
Verandering van baseline tot einde van studie bij fibrose, necrose, vetvervanging
Tijdsspanne: Na 12 maanden
Deze histologische parameters werden geëvalueerd op de brachiale bicepsbiopten die werden genomen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en na 12 maanden behandeling met Givinostat.
Na 12 maanden
Verandering van baseline tot einde van studie in aantal hypercontracted vezels
Tijdsspanne: Op 12 maanden
Deze histologische parameter werd beoordeeld op biopsieën van de brachiale biceps, genomen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en na 12 maanden behandeling met Givinostat. Het aantal vezels wordt berekend per microscopisch veld (20x).
Op 12 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na 12 maanden behandeling met Givinostat in de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de 6-minuten looptest
Tijdsspanne: Op 12 maanden

Deze test meet de afstand die een patiënt snel kan lopen op een vlakke, harde ondergrond in een periode van 6 minuten.

De 6-minuten looptest is een bruikbare maatstaf voor functionele capaciteit gericht op mensen met ten minste een matig ernstige beperking.

Hoe langer de gelopen afstand, hoe beter het resultaat.
Op 12 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na 12 maanden behandeling met Givinostat bij de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de North Star Ambulante Beoordeling (NSAA)
Tijdsspanne: Op 12 maanden

De NSAA, die is samengesteld uit 17 items, werd voor elk item beoordeeld met behulp van de standaardscorekaart, waarbij elke beoordeling werd beoordeeld als 0 - niet in staat om onafhankelijk te bereiken, 1 - aangepaste methode maar bereikt doel onafhankelijk van fysieke hulp van een ander, of 2 - normaal zonder duidelijke verandering van activiteit.

De scores van de subschalen worden opgeteld om een ​​totaalscore te berekenen, variërend van 0 tot 34. Hoe hoger de totaalscore, hoe beter het resultaat.

De gemiddelde verandering van basislijn naar EoS in NSAA-totaalscore wordt hieronder vermeld.
Op 12 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na 12 maanden behandeling met Givinostat bij de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de prestatie van de bovenste ledematen (PUL)
Tijdsspanne: Op 12 maanden

De PUL (versie 1.2) werd gebruikt om de verandering in de motorische prestaties van de bovenste ledematen in de loop van de tijd te beoordelen bij patiënten met Becker en Duchenne spierdystrofie, vanaf het moment dat ze nog ambulant zijn, totdat ze alle armfunctie verliezen wanneer ze niet ambulant zijn.

De herziene versie van de PUL omvatte 22 items. Deze omvatten een invoeritem om het functionele startniveau te definiëren, en 21 items onderverdeeld in:

  • schouderhoogte (Vraag B t/m E; minimale score 0 en maximale score 16)
  • ellebooghoogte (Vraag F t/m N; minimale score 0 en maximale score 34)
  • dimensie distaal niveau (Vraag O t/m V; minimale score 0 en maximale score 24) De totale score wordt berekend door de som van alle scores van de drie subschalen (totale scorebereik: 0-74) (scores van Vraag A "invoeritem "heeft niet bijgedragen). Voor alle items geldt: hoe hoger de score, hoe beter de uitkomst.
Op 12 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na Na 24 (extensie 1), 36 (extensie 2) en 52 maanden (extensie 3) behandeling met Givinostat bij de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de 6-minuten looptest
Tijdsspanne: Op 24, 36 en 52 maanden

Deze test meet de afstand die een patiënt snel kan lopen op een vlakke, harde ondergrond in een periode van 6 minuten.

De 6-minuten looptest is een bruikbare maatstaf voor functionele capaciteit gericht op mensen met ten minste een matig ernstige beperking.

Hoe langer de gelopen afstand, hoe beter het resultaat.
Op 24, 36 en 52 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na 24 (extensie 1), 36 (extensie 2) en 52 maanden (extensie 3) behandeling met Givinostat bij de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de North Star Ambulante Beoordeling (NSAA)
Tijdsspanne: Op 24, 36 en 52 maanden

De NSAA, die is samengesteld uit 17 items, werd voor elk item beoordeeld met behulp van de standaardscorekaart, waarbij elke beoordeling werd beoordeeld als 0 - niet in staat om onafhankelijk te bereiken, 1 - aangepaste methode maar bereikt doel onafhankelijk van fysieke hulp van een ander, of 2 - normaal zonder duidelijke verandering van activiteit.

De scores van de subschalen worden opgeteld om een ​​totaalscore te berekenen, variërend van 0 tot 34. Hoe hoger de totaalscore, hoe beter het resultaat.

De gemiddelde verandering van basislijn naar EoS in NSAA-totaalscore wordt hieronder vermeld.
Op 24, 36 en 52 maanden
Verandering ten opzichte van baseline in spierfunctie na 24 (extensie 1), 36 (extensie 2) en 52 maanden (extensie 3) behandeling met Givinostat bij de geselecteerde dagelijkse dosis op basis van de prestatie van de bovenste ledematen (PUL)
Tijdsspanne: Op 24, 36 en 52 maanden

De PUL (versie 1.2) werd gebruikt om de verandering in de motorische prestaties van de bovenste ledematen in de loop van de tijd te beoordelen bij patiënten met Becker en Duchenne spierdystrofie, vanaf het moment dat ze nog ambulant zijn, totdat ze alle armfunctie verliezen wanneer ze niet ambulant zijn.

De herziene versie van de PUL bevatte 22 items die werden afgenomen. Deze omvatten een invoeritem om het functionele startniveau te definiëren, en 21 items onderverdeeld in:

  • schouderhoogte (Vraag B t/m E; minimale score 0 en maximale score 16)
  • ellebooghoogte (Vraag F t/m N; minimale score 0 en maximale score 34)
  • dimensie distaal niveau (Vraag O t/m V; minimale score 0 en maximale score 24) De totale score wordt berekend door de som van alle scores van de drie subschalen (totale scorebereik: 0-74) (scores van Vraag A "invoeritem "heeft niet bijgedragen). Voor alle items geldt: hoe hoger de score, hoe beter de uitkomst.
Op 24, 36 en 52 maanden
Aantal kinderen dat tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en type en ernst van TEAE's ervaart
Tijdsspanne: Deel 1, Deel 2 en Uitbreidingen 1, 2 en 3
Samenvatting van rapportage van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE) vanaf baseline tot het einde van extensie 3 (maand 52). In de analyse werden opgenomen: elke TEAE, elke behandelingsgerelateerde TEAE, elke milde of matige of ernstige TEAE, elke levensbedreigende of invaliderende TEAE, elke TEAE die de dood tot gevolg heeft, elke ernstige bijwerking en elke TEAE die leidde tot stopzetting van de studie.
Deel 1, Deel 2 en Uitbreidingen 1, 2 en 3

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Italfarmaco

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 april 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 december 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 november 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 december 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

3 januari 2013

Eerst geplaatst (Geschat)

4 januari 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

7 november 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 november 2023

Laatst geverifieerd

1 juni 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • DSC/11/2357/43
  • 2012-002566-12 (EudraCT-nummer)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren