Une étude pour évaluer l'innocuité/la tolérance, pk, les effets sur l'histologie, les paramètres cliniques du givinostat chez les enfants atteints de DMD
Une étude en deux parties pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets sur l'histologie et différents paramètres cliniques du givinostat chez les enfants ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne
L'objectif principal des parties 1 et 2 de l'étude était d'établir les effets histologiques du givinostat administré de façon chronique à la dose quotidienne choisie.
Les objectifs secondaires des volets 1 et 2 de l'étude étaient les suivants :
- Établir les effets du givinostat administré de manière chronique à la dose quotidienne sélectionnée sur les paramètres fonctionnels, tels que le test de marche de 6 minutes (6MWT), l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA) et la performance du membre supérieur (PUL)
- Établir la sécurité et la tolérabilité du givinostat administré de manière chronique à la dose quotidienne sélectionnée chez les enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
- Explorer les effets du givinostat administré de manière chronique à la dose quotidienne sélectionnée sur des paramètres tels que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et les biomarqueurs
- Explorer l'acceptabilité/appétence de la suspension buvable
- Explorer si les effets du givinostat sur la progression de la maladie peuvent être liés au type de mutation de la DMD.
L'objectif principal de l'extension de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérabilité de l'administration à long terme de givinostat administré de manière chronique à la dose quotidienne sélectionnée chez les enfants atteints de DMD.
Les objectifs secondaires des extensions étaient les suivants :
- Établir les effets du givinostat administré de manière chronique à la dose quotidienne sélectionnée sur les paramètres fonctionnels musculaires, tels que le 6MWT, NSAA et PUL (Extensions 1, 2 et 3)
- Explorer les effets du givinostat administré de façon chronique à la dose quotidienne choisie sur des paramètres tels que l'IRM (Extension 1)
- Pour collecter des informations relatives à 2 biomarqueurs, la protéine de liaison au facteur de croissance transformant β (TGFβ) latent 4 (LTBP4) et le génotype de l'ostéopontine (au début de l'extension 2 uniquement)
- Recueillir des informations relatives au temps passé en fauteuil roulant et au temps que les enfants passent en fauteuil roulant (Extension 3 - uniquement pour les enfants qui n'ont pas pu terminer le 6MWT)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase II en deux parties visant à évaluer les effets de Givinostat sur les paramètres histologiques musculaires et sur les paramètres cliniques chez les enfants ambulatoires atteints de DMD.
La sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de Givinostat seront également évaluées.
Environ 20 enfants devaient être inclus dans l'étude comme suit : les 4 premiers enfants devaient être traités à faible dose de givinostat (25 mg deux fois par jour [BID] chez les enfants pesant de 20 kg à 49 kg et 37,5 mg BID chez enfants qui pesaient ≥ 50 kg).
Si aucun des critères d'arrêt n'était rempli après 2 semaines de traitement à faible dose, l'équipe d'examen devait déterminer le niveau de dose augmenté (c'est-à-dire le niveau de dose intermédiaire) à utiliser pour le traitement de 8 enfants supplémentaires qui devaient être traité à la dose intermédiaire. Les 4 enfants précédemment traités au niveau de dose faible sont également passés au niveau de dose intermédiaire.
Si aucun des critères d'arrêt n'était rempli après 2 semaines de traitement à la dose intermédiaire, l'équipe d'examen devait déterminer le niveau de dose augmenté par la suite à utiliser pour le traitement de 8 enfants supplémentaires qui devaient être traités à la dose élevée. Tous les enfants traités au niveau de dose intermédiaire devaient passer au niveau de dose élevé.
Une fois que les 20 enfants inclus dans la partie 1 de l'étude avaient été traités pendant au moins 2 semaines, l'équipe de revue devait déterminer la dose recommandée (DR) à utiliser dans la partie 2 en fonction du profil d'innocuité et de tolérabilité observé et de la pharmacocinétique (PK). Tous les enfants inscrits sont passés au niveau RD (37,5 mg BID), qui a été administré pendant les 12 mois suivants de l'étude (Partie 2).
À la fin de la partie 2 de l'étude, les parents ont été invités à consentir et les patients à consentir à poursuivre leur participation à l'extension pour recevoir le traitement de l'étude au moins jusqu'à ce que l'analyse finale ait été effectuée (partie 3-Extensions ; après 52 mois de traitement ). Les patients ont reçu du givinostat à la même dose continue, lors de la dernière visite prévue à 12 mois, et ont été traités pendant 40 mois supplémentaires (Extensions 1, 2 et 3 jusqu'au mois 52).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Messina, Italie, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
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Milano, Italie, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Roma, Italie, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Rome, Italie, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Enfants de sexe masculin âgés de 7 à <11 ans avec un diagnostic immunohistochimique et moléculaire de DMD.
- Un parent/tuteur et un enfant peuvent se conformer à toutes les évaluations/procédures de l'étude et revenir pour toutes les activités de l'étude.
- Capable de compléter les 2 6MWT de dépistage avec une distance minimale d'au moins 250 m chacun. De plus, les résultats de ces tests doivent être à ±30 m l'un de l'autre.
- Sur une dose stable de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 6 mois.
- Au moins 6 mois de données sur le 6MWT (ce sera le 6MWT "historique"). A partir du moment de la ou des évaluation(s) historique(s) du 6MWT, l'enfant ne doit avoir reçu aucun composé susceptible d'affecter le 6MWT, à l'exception du traitement stéroïdien stable.
- Le parent/tuteur a signé le formulaire de consentement éclairé et l'enfant a consenti à participer à l'étude (le cas échéant).
Critère d'exclusion:
- Initiation d'une corticothérapie systémique dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude ou modification de la corticothérapie systémique (par exemple, initiation, changement de type de médicament, modification de la dose non liée au changement de poids corporel, modification du calendrier, interruption, arrêt ou reprise initiation) dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
- Utilisation de tout traitement pharmacologique, autre que les corticostéroïdes, qui pourrait avoir un effet sur la force musculaire depuis l'époque du 6MWT historique et dans tous les cas dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude (par exemple, l'hormone de croissance). La vitamine D, le calcium et les intégrateurs seront autorisés.
- Chirurgie qui pourrait avoir un effet sur la force ou la fonction musculaire dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ou chirurgie planifiée à tout moment pendant l'étude.
- Exposition à un autre médicament expérimental depuis le 6MWT historique et dans tous les cas dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
- Antécédents de participation à la thérapie génique, à la thérapie cellulaire ou à la thérapie oligonucléotidique.
- Présence d'une autre maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, expose l'enfant à un risque inacceptable d'issue défavorable ou qui pourrait affecter les résultats de l'étude.
- Cardiomyopathie symptomatique ou insuffisance cardiaque. Si l'enfant a une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % lors de la sélection, l'investigateur doit discuter de l'inclusion de l'enfant dans l'étude avec le moniteur médical.
- Fonction hématologique inadéquate
- Nombre absolu de neutrophiles : < 1,5 x 109/L
- Plaquettes : <100 x 109/L
- Maladie ou insuffisance hépatique actuelle ou antérieure, y compris, mais sans s'y limiter, une bilirubine totale élevée.
- Fonction rénale inadéquate, telle que définie par la créatinine sérique > 2 x la limite supérieure de la normale.
- Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine lors du dépistage
- Un QTc initial > 450 msec (moyenne de 3 lectures consécutives à 5 minutes d'intervalle) ou antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
- Maladie psychiatrique/situations sociales rendant l'enfant potentiel incapable de comprendre et de se conformer au protocole d'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Givinostat
Givinostat sera administré en 2 doses orales par jour pendant que l'enfant est nourri.
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Givinostat, suspension buvable 10 mg/mL ou gélules orales 50 mg, administré par voie orale à jeun à la dose de 25 mg BID, 37,5 mg BID et 50 mg BID pendant la partie 1 pendant deux semaines, et 25 mg BID et 37,5 mg BID pendant la partie 2 pendant 12 mois.
Givinostat, suspension buvable 10 mg/mL, administré par voie orale à jeun à la dose de 25 mg BID ou 37,5 mg BID pendant la prolongation 1, et modifié selon le poids du patient pendant les prolongations 2 et 3 (jusqu'à 52 mois).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de la valeur de base à la partie 2 de la valeur de la surface des fibres musculaires (MFA) % en comparant les biopsies histologiques avant et après 12 mois de traitement avec Givinostat.
Délai: Après 12 mois de traitement
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Le critère d'évaluation principal était la modification de l'histologie comparant les biopsies du biceps brachial avant et après ≥ 12 mois de traitement par Givinostat. Biopsies musculaires : une première biopsie du biceps brachial (ligne de base) a été effectuée avant la première dose du médicament à l'étude. Une deuxième biopsie du biceps brachial a été prise à la visite 10 (12 mois) du bras opposé. Les échantillons de biopsie musculaire du muscle biceps ont été prélevés par biopsie ouverte. La quantité minimale de tissu musculaire requise était un morceau de muscle d'au moins 0,5 × 0,5 × 0,5 cm. |
Après 12 mois de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de la ligne de base à la fin de l'étude dans la zone transversale (CSA)
Délai: A 12 mois
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Ce paramètre histologique a été évalué sur les biopsies du biceps brachial réalisées avant la première dose du médicament à l'étude et après 12 mois de traitement par givinostat.
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A 12 mois
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Changement de la ligne de base à la fin de l'étude dans la fibrose, la nécrose, le remplacement graisseux
Délai: Après 12 mois
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Ces paramètres histologiques ont été évalués sur les biopsies du biceps brachial réalisées avant la première dose du médicament à l'étude et après 12 mois de traitement par givinostat.
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Après 12 mois
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Changement du nombre de fibres hypercontractées entre le début et la fin de l'étude
Délai: A 12 mois
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Ce paramètre histologique a été évalué sur les biopsies du biceps brachial réalisées avant la première dose du médicament à l'étude et après 12 mois de traitement par givinostat.
Le nombre de fibres est calculé par champ microscopique (20x).
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A 12 mois
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Modification de la fonction musculaire par rapport à la valeur initiale après 12 mois de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée sur la base du test de marche de 6 minutes
Délai: A 12 mois
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Ce test mesure la distance qu'un patient peut parcourir rapidement sur une surface plane et dure en 6 minutes. Le test de marche de 6 minutes est une mesure utile de la capacité fonctionnelle destinée aux personnes souffrant d'une déficience au moins modérément grave. Plus la distance parcourue est longue, meilleur est le résultat. |
A 12 mois
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Modification de la fonction musculaire par rapport à la valeur initiale après 12 mois de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée sur la base de l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA)
Délai: A 12 mois
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Le NSAA, composé de 17 éléments, a été noté, pour chaque élément, à l'aide du tableau de bord standard, chaque évaluation étant notée 0 - incapable d'atteindre indépendamment, 1 - méthode modifiée mais atteint l'objectif indépendamment de l'aide physique d'un autre, ou 2 - normal sans modification évidente de l'activité. Les scores des sous-échelles sont additionnés pour calculer un score total, allant de 0 à 34. Plus le score total est élevé, meilleur est le résultat. Le changement moyen de la ligne de base à l'EoS dans le score total de la NSAA est indiqué ci-dessous. |
A 12 mois
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Modification de la fonction musculaire par rapport à la valeur initiale après 12 mois de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée en fonction de la performance des membres supérieurs (PUL)
Délai: A 12 mois
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Le PUL (version 1.2) a été utilisé pour évaluer l'évolution des performances motrices du membre supérieur au cours du temps chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Becker et Duchenne, depuis le moment où ils sont encore ambulatoires, jusqu'à ce qu'ils perdent toute fonction du bras lorsqu'ils ne sont pas ambulatoires. La version révisée du PUL comprenait 22 items. Ceux-ci comprennent un élément d'entrée pour définir le niveau fonctionnel de départ, et 21 éléments subdivisés en :
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A 12 mois
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Changement par rapport à la valeur initiale de la fonction musculaire après 24 (prolongation 1), 36 (prolongation 2) et 52 mois (prolongation 3) de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée sur la base du test de marche de 6 minutes
Délai: A 24, 36 et 52 mois
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Ce test mesure la distance qu'un patient peut parcourir rapidement sur une surface plane et dure en 6 minutes. Le test de marche de 6 minutes est une mesure utile de la capacité fonctionnelle destinée aux personnes souffrant d'une déficience au moins modérément grave. Plus la distance parcourue est longue, meilleur est le résultat. |
A 24, 36 et 52 mois
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Modification de la fonction musculaire par rapport à la valeur initiale après 24 (prolongation 1), 36 (prolongation 2) et 52 mois (prolongation 3) de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée sur la base de l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA)
Délai: A 24, 36 et 52 mois
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Le NSAA, composé de 17 éléments, a été noté, pour chaque élément, à l'aide du tableau de bord standard, chaque évaluation étant notée 0 - incapable d'atteindre indépendamment, 1 - méthode modifiée mais atteint l'objectif indépendamment de l'aide physique d'un autre, ou 2 - normal sans modification évidente de l'activité. Les scores des sous-échelles sont additionnés pour calculer un score total, allant de 0 à 34. Plus le score total est élevé, meilleur est le résultat. Le changement moyen de la ligne de base à l'EoS dans le score total de la NSAA est indiqué ci-dessous. |
A 24, 36 et 52 mois
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Modification de la fonction musculaire par rapport à la valeur initiale après 24 (prolongation 1), 36 (prolongation 2) et 52 mois (prolongation 3) de traitement par givinostat à la dose quotidienne sélectionnée en fonction de la performance des membres supérieurs (PUL)
Délai: A 24, 36 et 52 mois
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Le PUL (version 1.2) a été utilisé pour évaluer l'évolution des performances motrices du membre supérieur au cours du temps chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Becker et Duchenne, depuis le moment où ils sont encore ambulatoires, jusqu'à ce qu'ils perdent toute fonction du bras lorsqu'ils ne sont pas ambulatoires. La version révisée du PUL comprenait 22 éléments de prise. Ceux-ci comprennent un élément d'entrée pour définir le niveau fonctionnel de départ, et 21 éléments subdivisés en :
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A 24, 36 et 52 mois
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Nombre d'enfants subissant des événements indésirables liés au traitement (TEAE), des événements indésirables graves (SAE) et le type et la gravité des TEAE
Délai: Partie 1, partie 2 et extensions 1, 2 et 3
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Résumé des rapports sur les événements indésirables liés au traitement (TEAE) de la ligne de base à la fin de l'extension 3 (mois 52).
Dans l'analyse ont été inclus : Tout TEAE, Tout TEAE lié au traitement, Tout TEAE léger, modéré ou grave, Tout TEAE menaçant le pronostic vital ou invalidant, Tout TEAE entraînant la mort, tout événement indésirable grave et Tout TEAE entraînant l'arrêt de l'étude.
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Partie 1, partie 2 et extensions 1, 2 et 3
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies musculaires
- Maladies neuromusculaires
- Troubles musculaires atrophiques
- Dystrophies musculaires
- Dystrophie Musculaire, Duchenne
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de l'histone désacétylase
- Chlorhydrate de givinostat
Autres numéros d'identification d'étude
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (Numéro EudraCT)
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