一项评估 DMD 儿童 Givinostat 的安全性/耐受性、pk、对组织学、临床参数的影响的研究
一项两部分研究，以评估 Givinostat 对能走动的杜氏肌营养不良症患儿的安全性和耐受性、药代动力学以及对组织学和不同临床参数的影响
该研究第 1 部分和第 2 部分的主要目标是确定以选定的每日剂量长期服用 givinostat 的组织学效果。
研究第 1 部分和第 2 部分的次要目标如下：
- 确定以选定的每日剂量长期服用 givinostat 对功能参数的影响，例如 6 分钟步行试验 (6MWT)、北极星动态评估 (NSAA) 和上肢性能 (PUL)
- 确定以选定的日剂量长期给予杜氏肌营养不良症 (DMD) 儿童 givinostat 的安全性和耐受性
- 探索以选定的每日剂量长期服用 givinostat 对磁共振成像 (MRI) 和生物标志物等参数的影响
- 探索口服混悬剂的可接受性/适口性
- 探讨 givinostat 对疾病进展的影响是否可能与 DMD 突变类型有关。
扩展研究的主要目的是评估以选定的每日剂量长期给予 DMD 儿童 givinostat 的安全性和耐受性。
扩展的次要目标是：
- 确定以选定的日剂量长期服用 givinostat 对肌肉功能参数的影响，例如 6MWT、NSAA 和 PUL（扩展 1、2 和 3）
- 探索以选定的日剂量长期服用 givinostat 对 MRI 等参数的影响（扩展 1）
- 收集与 2 个生物标志物相关的信息，潜在的转化生长因子 β (TGFβ) 结合蛋白 4 (LTBP4) 和骨桥蛋白基因型（仅在扩展 2 开始时）
- 收集有关轮椅时间和儿童在轮椅上花费多少时间的信息（扩展 3 - 仅适用于无法完成 6MWT 的儿童）
研究概览
详细说明
这是一项分为两部分的 II 期研究，旨在评估 Givinostat 对患有 DMD 的行走儿童的肌肉组织学参数和临床参数的影响。
还将评估 Givinostat 的安全性、耐受性和药代动力学。
大约 20 名儿童将按以下方式参加研究：前 4 名儿童将接受低剂量 givinostat 治疗（体重 20 公斤至 49 公斤的儿童每天两次 25 毫克 [BID]，体重 20 公斤至 49 公斤的儿童每天两次 37.5 毫克 BID）体重 ≥ 50 公斤的儿童）。
如果在低剂量治疗 2 周后没有满足任何停止标准，审查小组将确定用于治疗另外 8 名儿童的增加剂量水平（即中等剂量水平）以中等剂量治疗。 先前以低剂量水平治疗的 4 名儿童也转为中剂量水平。
如果在中等剂量治疗 2 周后未满足任何停止标准，审查小组将确定随后增加的剂量水平，用于治疗另外 8 名将接受高剂量治疗的儿童。 所有接受中等剂量水平治疗的儿童都将转换为高剂量水平。
一旦在研究的第 1 部分期间登记的所有 20 名儿童都接受了至少 2 周的治疗，审查小组将根据观察到的安全性和耐受性概况以及药代动力学确定在第 2 部分中使用的推荐剂量 (RD) (PK) 分析。 所有登记的儿童都切换到 RD 水平（37.5 mg BID），该水平在随后的 12 个月的研究中使用（第 2 部分）。
在研究的第 2 部分结束时，要求父母同意并要求患者同意继续参与扩展以接受研究治疗，至少直到进行最终分析（第 3 部分-扩展；经过 52 个月的治疗). 在计划于 12 个月的最后一次就诊期间，患者接受了相同持续剂量的 givinostat，并接受了额外 40 个月的治疗（扩展 1、2 和 3，直至第 52 个月）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Messina、意大利、98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
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Milano、意大利、20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Roma、意大利、00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Rome、意大利、00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 免疫组织化学和分子诊断为 DMD 的 7 至 <11 岁男性儿童。
- 家长/监护人和孩子可以遵守所有学习评估/程序并返回参加所有学习活动。
- 能够完成 2 个筛选 6MWT，每个最小距离至少为 250 m。 此外，这些测试的结果必须在彼此的±30 m 范围内。
- 使用稳定剂量的全身性皮质类固醇至少 6 个月。
- 至少 6 个月的 6MWT 数据（这将是“历史”6MWT）。 从历史 6MWT 评估的那一刻起，孩子不得接受任何可能影响 6MWT 的化合物，但稳定的类固醇治疗除外。
- 家长/监护人已签署知情同意书，并且孩子已同意参与研究（如果适用）。
排除标准：
- 在研究药物开始前 6 个月内开始全身皮质类固醇治疗或全身皮质类固醇治疗发生变化（例如，开始、药物类型改变、与体重变化无关的剂量调整、时间表调整、中断、停药或重新启动）研究药物开始前 6 个月内。
- 自历史 6MWT 以来以及任何情况下在研究治疗开始前 3 个月内使用过除皮质类固醇外可能对肌肉力量有影响的任何药物治疗（例如，生长激素）。 维生素 D、钙和整合剂将被允许使用。
- 研究开始前 3 个月内可能对肌肉力量或功能有影响的手术或研究期间任何时间的计划手术。
- 自历史 6MWT 以来以及任何情况下在研究治疗开始前 3 个月内接触过另一种研究药物。
- 参与基因治疗、细胞疗法或寡核苷酸疗法的历史。
- 存在其他具有临床意义的疾病，研究者认为这些疾病会使儿童处于不可接受的不良结果风险中或可能影响研究结果。
- 症状性心肌病或心力衰竭。 如果儿童在筛选时的左心室射血分数 <45%，研究者应与医学监测员讨论将儿童纳入研究。
- 血液功能不足
- 中性粒细胞绝对计数：<1.5 x 109/L
- 血小板：<100 x 109/L
- 肝脏疾病或损害的当前或历史，包括但不限于升高的总胆红素。
- 肾功能不足，定义为血清肌酐 > 正常上限的 2 倍。
- 筛选时乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性
- 基线 QTc >450 毫秒（间隔 5 分钟的 3 次连续读数的平均值）或尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
- 导致潜在儿童无法理解和遵守研究方案的精神疾病/社交情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吉维司他
当孩子处于进食状态时，Givinostat 将每天口服 2 次。
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Givinostat，口服混悬液 10 mg/mL 或口服胶囊 50 mg，在第 1 部分期间在进食条件下以 25 mg BID、37.5 mg BID 和 50 mg BID 的剂量口服给药两周，以及 25 mg BID 和 37.5 mg BID在第 2 部分期间为期 12 个月。
Givinostat，口服混悬液 10 mg/mL，在进食条件下在扩展 1 期间以 25 mg BID 或 37.5 mg BID 的剂量口服给药，并在扩展 2 和 3（最多 52 个月）期间根据患者的体重进行修改。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肌纤维面积 (MFA) % 值从基线到第 2 部分的变化，比较使用 Givinostat 治疗 12 个月前后的组织学活检。
大体时间：经过12个月的治疗
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主要终点是在使用 Givinostat 治疗 ≥ 12 个月之前和之后比较肱二头肌活检组织学的变化。 肌肉活组织检查：在首次给予研究药物之前进行第一次肱二头肌活组织检查（基线）。 在第 10 次就诊（12 个月）时，从另一只手臂进行了第二次肱二头肌活检。 通过开放式活检收集来自二头肌的肌肉活检样本。 所需的最小肌肉组织量是一块至少 0.5 × 0.5 × 0.5 厘米的肌肉。 |
经过12个月的治疗
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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横截面积 (CSA) 从基线到研究结束的变化
大体时间：12个月
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该组织学参数在研究药物首次给药前和 givinostat 治疗 12 个月后采集的肱二头肌活组织检查中进行评估。
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12个月
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纤维化、坏死、脂肪替代研究从基线到结束的变化
大体时间：12个月后
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这些组织学参数是在研究药物首次给药前和 givinostat 治疗 12 个月后对肱二头肌活组织检查进行评估的。
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12个月后
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超收缩纤维数量从基线到研究结束的变化
大体时间：12个月
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该组织学参数在研究药物首次给药前和 givinostat 治疗 12 个月后采集的肱二头肌活组织检查中进行评估。
纤维的数量是根据每个微观区域 (20x) 计算的。
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12个月
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根据 6 分钟步行试验，以选定的每日剂量使用 Givinostat 治疗 12 个月后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：12个月
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该测试测量患者在 6 分钟内可以在平坦、坚硬的表面上快速行走的距离。 6 分钟步行测试是一种有用的衡量功能能力的方法，适用于至少有中度严重损伤的人。 步行距离越长，结果越好。 |
12个月
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根据 North Star 动态评估 (NSAA) 以选定的每日剂量使用 Givinostat 治疗 12 个月后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：12个月
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NSAA 由 17 个项目组成，使用标准记分卡对每个项目进行评分，每项评估评分为 0 - 无法独立实现，1 - 修改方法但独立于其他物理协助实现目标，或 2 -正常，活动无明显改变。 将子量表分数相加以计算总分，范围从 0 到 34。 总分越高，结果越好。 NSAA 总分中从基线到 EoS 的平均变化报告如下。 |
12个月
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根据上肢功能 (PUL) 以选定的每日剂量使用 Givinostat 治疗 12 个月后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：12个月
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PUL（1.2 版）用于评估 Becker 和 Duchenne 肌营养不良症患者上肢运动性能随时间的变化，从他们仍然能走动，直到他们在非走动时失去所有手臂功能。 PUL 的修订版包括 22 个条目。 其中包括一个用于定义起始功能级别的条目项，以及细分为的 21 个项：
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12个月
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根据 6 分钟步行试验，以选定的每日剂量使用 Givinostat 治疗 24 个月（扩展 1）、36 个月（扩展 2）和 52 个月（扩展 3）后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：在 24、36 和 52 个月时
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该测试测量患者在 6 分钟内可以在平坦、坚硬的表面上快速行走的距离。 6 分钟步行测试是一种有用的衡量功能能力的方法，适用于至少有中度严重损伤的人。 步行距离越长，结果越好。 |
在 24、36 和 52 个月时
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根据 North Star 动态评估 (NSAA) 以选定的每日剂量使用 Givinostat 治疗 24 个月（扩展 1）、36 个月（扩展 2）和 52 个月（扩展 3）后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：在 24、36 和 52 个月时
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NSAA 由 17 个项目组成，使用标准记分卡对每个项目进行评分，每项评估评分为 0 - 无法独立实现，1 - 修改方法但独立于其他物理协助实现目标，或 2 -正常，活动无明显改变。 将子量表分数相加以计算总分，范围从 0 到 34。 总分越高，结果越好。 NSAA 总分中从基线到 EoS 的平均变化报告如下。 |
在 24、36 和 52 个月时
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根据上肢 (PUL) 的表现，在选定的每日剂量下使用 Givinostat 治疗 24 个月（扩展 1）、36 个月（扩展 2）和 52 个月（扩展 3）后肌肉功能相对于基线的变化
大体时间：在 24、36 和 52 个月时
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PUL（1.2 版）用于评估 Becker 和 Duchenne 肌营养不良症患者上肢运动性能随时间的变化，从他们仍然能走动，直到他们在非走动时失去所有手臂功能。 PUL 的修订版包括 22 个条目。 其中包括一个用于定义起始功能级别的条目项，以及细分为的 21 个项：
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在 24、36 和 52 个月时
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经历治疗中出现的不良事件 (TEAE)、严重不良事件 (SAE) 以及 TEAE 的类型和严重程度的儿童人数
大体时间：第 1 部分、第 2 部分和扩展部分 1、2 和 3
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从基线到扩展 3（第 52 个月）结束的治疗紧急不良事件 (TEAE) 报告摘要。
分析中包括：任何 TEAE、任何与治疗相关的 TEAE、任何轻度或中度或重度 TEAE、任何危及生命或致残的 TEAE、任何导致死亡的 TEAE、任何严重的不良事件以及任何导致研究中止的 TEAE。
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第 1 部分、第 2 部分和扩展部分 1、2 和 3
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Enrico Bertini, MD、Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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