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Um estudo para avaliar a segurança/tolerabilidade, pk, efeitos na histologia, parâmetros clínicos de Givinostat em crianças com DMD

6 de novembro de 2023 atualizado por: Italfarmaco

Um estudo de duas partes para avaliar a segurança e tolerabilidade, farmacocinética e efeitos na histologia e diferentes parâmetros clínicos de Givinostat em crianças ambulantes com distrofia muscular de Duchenne

O objetivo primário das Partes 1 e 2 do estudo foi estabelecer os efeitos histológicos do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada.

Os objetivos secundários das Partes 1 e 2 do estudo foram os seguintes:

  • Estabelecer os efeitos do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada em parâmetros funcionais, como o Teste de Caminhada de 6 Minutos (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) e desempenho do membro superior (PUL)
  • Estabelecer a segurança e a tolerabilidade do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada em crianças com distrofia muscular de Duchenne (DMD)
  • Explorar os efeitos do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada em parâmetros como ressonância magnética (MRI) e biomarcadores
  • Explorar a aceitabilidade/palatabilidade da suspensão oral
  • Explorar se os efeitos do givinostat na progressão da doença podem estar relacionados ao tipo de mutação da DMD.

O objetivo primário da extensão do estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade da administração a longo prazo de givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada em crianças com DMD.

Os objetivos secundários das Extensões eram:

  • Estabelecer os efeitos do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada nos parâmetros funcionais musculares, como 6MWT, NSAA e PUL (Extensões 1, 2 e 3)
  • Explorar os efeitos do givinostat administrado cronicamente na dose diária selecionada em parâmetros como ressonância magnética (Extensão 1)
  • Para coletar informações relacionadas a 2 biomarcadores, proteína de ligação do fator de crescimento transformador β latente (TGFβ) 4 (LTBP4) e genótipo da osteopontina (somente no início da Extensão 2)
  • Coletar informações relacionadas ao tempo na cadeira de rodas e quanto tempo as crianças passam na cadeira de rodas (Extensão 3 - somente para as crianças que não conseguiram completar o TC6)

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo de fase II de 2 partes para avaliar os efeitos do Givinostat nos parâmetros histológicos musculares e nos parâmetros clínicos em crianças ambulantes com DMD.

A segurança, tolerabilidade e farmacocinética do Givinostat também serão avaliadas.

Aproximadamente 20 crianças seriam incluídas no estudo da seguinte forma: as primeiras 4 crianças seriam tratadas com uma dose baixa de givinostat (25 mg duas vezes ao dia [BID] em crianças com peso de 20 kg a 49 kg e 37,5 mg BID em crianças com peso ≥ 50 kg).

Se nenhum dos critérios de interrupção fosse atendido após 2 semanas de tratamento com a dose baixa, a equipe de revisão determinaria o nível de dose escalado (ou seja, nível de dose intermediária) a ser usado para o tratamento de mais 8 crianças que deveriam ser tratados com a dose intermediária. As 4 crianças previamente tratadas com a dose baixa também foram transferidas para a dose intermediária.

Se nenhum dos critérios de interrupção fosse atendido após 2 semanas de tratamento com a dose intermediária, a equipe de revisão determinaria o nível de dose escalonado subsequente a ser usado para o tratamento de mais 8 crianças que seriam tratadas com a dose alta. Todas as crianças tratadas com a dose intermediária deveriam ser trocadas para a dose alta.

Depois que todas as 20 crianças inscritas durante a Parte 1 do estudo tivessem sido tratadas por pelo menos 2 semanas, a equipe de revisão determinaria a dose recomendada (RD) a ser usada na Parte 2 com base no perfil de segurança e tolerabilidade observado e na farmacocinética (PK) análises. Todas as crianças inscritas mudaram para o nível RD (37,5 mg BID), que foi administrado nos 12 meses subsequentes do estudo (Parte 2).

Ao final da Parte 2 do estudo, foi solicitado aos pais que consentissem e aos pacientes que concordassem em continuar sua participação na Extensão para receber o tratamento do estudo pelo menos até a análise final (Parte 3-Extensões; após 52 meses de tratamento ). Os pacientes receberam givinostat na mesma dose contínua, durante a última consulta planejada para 12 meses, e foram tratados por mais 40 meses (Extensões 1, 2 e 3 até o mês 52).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

20

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Messina, Itália, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
      • Milano, Itália, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
      • Roma, Itália, 00168
        • Policlinico Agostino Gemelli
      • Rome, Itália, 00165
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

7 anos a 11 anos (Filho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Crianças do sexo masculino de 7 a <11 anos com diagnóstico imuno-histoquímico e molecular de DMD.
  2. Um pai/responsável e a criança podem cumprir todas as avaliações/procedimentos do estudo e retornar para todas as atividades do estudo.
  3. Capaz de completar os 2 6MWTs de triagem com uma distância mínima de pelo menos 250 m cada. Além disso, os resultados desses testes devem estar dentro de ±30 m um do outro.
  4. Em dose estável de corticosteroides sistêmicos por pelo menos 6 meses.
  5. Pelo menos 6 meses de dados no 6MWT (este será o 6MWT "histórico"). A partir do momento da(s) avaliação(ões) histórica(s) do 6MWT, a criança não deve ter recebido nenhum composto que possa afetar o 6MWT, com exceção do tratamento estável com esteroides.
  6. O pai/responsável assinou o formulário de consentimento informado e a criança concordou em participar do estudo (se aplicável).

Critério de exclusão:

  1. Início da terapia com corticosteroides sistêmicos dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo ou alteração na terapia com corticosteroides sistêmicos (por exemplo, início, alteração no tipo de medicamento, modificação da dose não relacionada à alteração do peso corporal, modificação do cronograma, interrupção, descontinuação ou re início) dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo.
  2. Uso de qualquer tratamento farmacológico, exceto corticosteróides, que possa ter efeito sobre a força muscular desde o momento do 6MWT histórico e, em qualquer caso, dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, hormônio do crescimento). Vitamina D, cálcio e integradores serão permitidos.
  3. Cirurgia que pode ter um efeito na força ou função muscular dentro de 3 meses antes da entrada no estudo ou cirurgia planejada a qualquer momento durante o estudo.
  4. Exposição a outro medicamento experimental desde o momento do histórico 6MWT e, em qualquer caso, dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
  5. Histórico de participação em terapia gênica, terapia baseada em células ou terapia com oligonucleotídeos.
  6. Presença de outra doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, coloque a criança em risco inaceitável de um resultado adverso ou que possa afetar os resultados do estudo.
  7. Cardiomiopatia sintomática ou insuficiência cardíaca. Se a criança tiver uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45% na triagem, o investigador deve discutir a inclusão da criança no estudo com o monitor médico.
  8. Função hematológica inadequada
  9. Contagem absoluta de neutrófilos: <1,5 x 109/L
  10. Plaquetas: <100 x 109/L
  11. Atual ou histórico de doença ou insuficiência hepática, incluindo, entre outros, bilirrubina total elevada.
  12. Função renal inadequada, definida pela creatinina sérica > 2 x o limite superior do normal.
  13. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana na triagem
  14. Uma linha de base QTc >450 mseg, (como a média de 3 leituras consecutivas com 5 minutos de intervalo) ou história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
  15. Doença psiquiátrica/situações sociais que tornam a criança em potencial incapaz de entender e cumprir o protocolo do estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Givinostat
Givinostat será administrado em 2 doses orais diariamente enquanto a criança estiver alimentada.
Medicamento: Givinostat
Givinostat, suspensão oral 10 mg/mL ou cápsulas orais 50 mg, administrado por via oral sob condições de alimentação na dose de 25 mg BID, 37,5 mg BID e 50 mg BID durante a Parte 1 por duas semanas, e 25 mg BID e 37,5 mg BID durante a Parte 2 por 12 meses. Givinostat, suspensão oral 10 mg/mL, administrado por via oral sob condições de alimentação na dose de 25 mg BID ou 37,5 mg BID durante a extensão 1 e modificado de acordo com o peso do paciente durante as extensões 2 e 3 (até 52 meses).
Outros nomes:
  • ITF2357

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança da linha de base para a parte 2 no valor da % de área de fibra muscular (MFA) comparando as biópsias histológicas antes e depois de 12 meses de tratamento com Givinostat.
Prazo: Após 12 meses de tratamento

O endpoint primário foi a alteração na histologia comparando as biópsias do bíceps braquial antes e após ≥12 meses de tratamento com Givinostat.

Biópsias musculares: Uma primeira biópsia do bíceps braquial (linha de base) foi feita antes da primeira dose da droga do estudo. Uma segunda biópsia do bíceps braquial foi feita na Visita 10 (12 meses) do braço oposto.

As amostras de biópsia muscular do músculo bíceps foram coletadas por biópsia aberta. A quantidade mínima de tecido muscular necessária era um pedaço de músculo de pelo menos 0,5 × 0,5 × 0,5 cm.
Após 12 meses de tratamento

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança da linha de base até o final do estudo na área de seção transversal (CSA)
Prazo: Aos 12 meses
Este parâmetro histológico foi avaliado nas biópsias do bíceps braquial feitas antes da primeira dose da droga do estudo e após 12 meses de tratamento com givinostat.
Aos 12 meses
Mudança da linha de base até o final do estudo em fibrose, necrose, substituição gordurosa
Prazo: Após 12 meses
Esses parâmetros histológicos foram avaliados nas biópsias do bíceps braquial feitas antes da primeira dose da droga do estudo e após 12 meses de tratamento com givinostat.
Após 12 meses
Alteração desde a linha de base até o final do estudo no número de fibras hipercontraídas
Prazo: Aos 12 meses
Este parâmetro histológico foi avaliado nas biópsias do bíceps braquial feitas antes da primeira dose da droga do estudo e após 12 meses de tratamento com givinostat. O número de fibras é calculado por campo microscópico (20x).
Aos 12 meses
Alteração da linha de base na função muscular após 12 meses de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base no teste de caminhada de 6 minutos
Prazo: Aos 12 meses

Este teste mede a distância que um paciente pode caminhar rapidamente em uma superfície plana e dura em um período de 6 minutos.

O Teste de Caminhada de 6 Minutos é uma medida útil da capacidade funcional voltada para pessoas com comprometimento pelo menos moderadamente grave.

Quanto maior a distância percorrida, melhor o resultado.
Aos 12 meses
Mudança da linha de base na função muscular após 12 meses de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base na avaliação ambulatorial da North Star (NSAA)
Prazo: Aos 12 meses

A NSAA, que é composta por 17 itens, foi graduada, para cada item, usando o scorecard padrão com cada avaliação classificada como 0 - incapaz de atingir independentemente, 1 - método modificado, mas atinge o objetivo independente da assistência física de outro, ou 2 - normal sem modificação óbvia da atividade.

As pontuações das subescalas são somadas para calcular uma pontuação total, variando de 0 a 34. Quanto maior a pontuação total, melhor o resultado.

A mudança média da linha de base para EoS na pontuação total da NSAA é relatada abaixo.
Aos 12 meses
Mudança da linha de base na função muscular após 12 meses de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base no desempenho do membro superior (PUL)
Prazo: Aos 12 meses

O PUL (versão 1.2) foi utilizado para avaliar a mudança no desempenho motor do membro superior ao longo do tempo em pacientes com distrofia muscular de Becker e Duchenne, desde quando ainda deambulam até perderem toda a função do braço quando não deambulam.

A versão revisada do PUL incluiu 22 itens. Estes incluem um item de entrada para definir o nível funcional inicial e 21 itens subdivididos em:

  • nível do ombro (Questão B a E; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 16)
  • nível do cotovelo (Questão F a N; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 34)
  • dimensão do nível distal (Questão O a V; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 24) A pontuação total é calculada pela soma de todas as pontuações das três subescalas (intervalo de pontuação total: 0-74) (pontuações da Questão A "item de entrada " não contribuiu). Para todos os itens, quanto maior a pontuação, melhor o resultado.
Aos 12 meses
Alteração da linha de base na função muscular após 24 (extensão 1), 36 (extensão 2) e 52 meses (extensão 3) de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base no teste de caminhada de 6 minutos
Prazo: Aos 24, 36 e 52 meses

Este teste mede a distância que um paciente pode caminhar rapidamente em uma superfície plana e dura em um período de 6 minutos.

O Teste de Caminhada de 6 Minutos é uma medida útil da capacidade funcional voltada para pessoas com comprometimento pelo menos moderadamente grave.

Quanto maior a distância percorrida, melhor o resultado.
Aos 24, 36 e 52 meses
Alteração da linha de base na função muscular após 24 (extensão 1), 36 (extensão 2) e 52 meses (extensão 3) de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base na avaliação ambulatorial North Star (NSAA)
Prazo: Aos 24, 36 e 52 meses

A NSAA, que é composta por 17 itens, foi graduada, para cada item, usando o scorecard padrão com cada avaliação classificada como 0 - incapaz de atingir independentemente, 1 - método modificado, mas atinge o objetivo independente da assistência física de outro, ou 2 - normal sem modificação óbvia da atividade.

As pontuações das subescalas são somadas para calcular uma pontuação total, variando de 0 a 34. Quanto maior a pontuação total, melhor o resultado.

A mudança média da linha de base para EoS na pontuação total da NSAA é relatada abaixo.
Aos 24, 36 e 52 meses
Alteração da linha de base na função muscular após 24 (extensão 1), 36 (extensão 2) e 52 meses (extensão 3) de tratamento com Givinostat na dose diária selecionada com base no desempenho do membro superior (PUL)
Prazo: Aos 24, 36 e 52 meses

O PUL (versão 1.2) foi utilizado para avaliar a mudança no desempenho motor do membro superior ao longo do tempo em pacientes com distrofia muscular de Becker e Duchenne, desde quando ainda deambulam até perderem toda a função do braço quando não deambulam.

A versão revisada do PUL incluiu 22 itens. Estes incluem um item de entrada para definir o nível funcional inicial e 21 itens subdivididos em:

  • nível do ombro (Questão B a E; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 16)
  • nível do cotovelo (Questão F a N; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 34)
  • dimensão do nível distal (Questão O a V; pontuação mínima 0 e pontuação máxima 24) A pontuação total é calculada pela soma de todas as pontuações das três subescalas (intervalo de pontuação total: 0-74) (pontuações da Questão A "item de entrada " não contribuiu). Para todos os itens, quanto maior a pontuação, melhor o resultado.
Aos 24, 36 e 52 meses
Número de crianças que experimentaram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), eventos adversos graves (SAEs) e tipo e gravidade dos TEAEs
Prazo: Parte 1, Parte 2 e Extensões 1, 2 e 3
Resumo dos relatórios de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE) desde a linha de base até o final da extensão 3 (mês 52). Na análise foram incluídos: Qualquer TEAE, Qualquer TEAE relacionado ao tratamento, Qualquer TEAE leve, moderado ou grave, Qualquer TEAE com risco de vida ou incapacitante, Qualquer TEAE resultando em morte, qualquer evento adverso grave e Qualquer TEAE resultando em descontinuação do estudo.
Parte 1, Parte 2 e Extensões 1, 2 e 3

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Italfarmaco

Investigadores

  • Investigador principal: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de abril de 2013

Conclusão Primária (Real)

1 de dezembro de 2014

Conclusão do estudo (Real)

1 de novembro de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de dezembro de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

3 de janeiro de 2013

Primeira postagem (Estimado)

4 de janeiro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

7 de novembro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de novembro de 2023

Última verificação

1 de junho de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • DSC/11/2357/43
  • 2012-002566-12 (Número EudraCT)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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